“确定细菌的新目标和控制细菌生长的替代策略将变得越来越重要，”布鲁克海文生物学家Paul Freimuth说，他领导了这项研究。他解释说，细菌已经对许多常用药物产生了耐药性，许多科学家和医生一直担心这些耐抗生素细菌可能引发大规模疫情。

“我们的发现离成为一种药物还有很长的路要走，但第一步是了解其机制，”Freimuth说。“我们已经确定了一种单一的蛋白质，它可以模拟细菌用氨基糖苷处理时产生的异常蛋白质的复杂混合物的效果。这给我们提供了一种研究杀死细菌细胞的机制的方法。然后也许可以开发出一个新的抑制剂家族来做同样的事情。”

下面是一个有趣的分支

布鲁克海文的科学家们通常专注于能源相关的研究，当他们开始这个项目时，并没有考虑到人类的健康。他们在使用大肠坳我细菌研究与植物细胞壁形成有关的基因。这项研究可以帮助科学家了解如何更有效地将植物物质(生物质)转化为生物燃料。

但是，当他们开启一种特定植物基因的表达，使细菌能够制造蛋白质时，细胞立即停止生长。

“这种蛋白质对细胞有急性毒性作用。所有的细胞在开始表达这种基因的几分钟内就死亡了。

了解这种快速抑制细胞生长的基础，对于在弗莱姆斯实验室工作的暑期实习生来说，是一个理想的研究项目。

“实习生可以在一天内进行实验并看到效果，”他说。也许他们可以帮助弄清楚为什么植物蛋白会造成如此巨大的损害。

误读的代码，未折叠的蛋白质

弗莱穆斯说:“这才是真正开始变得有趣的时候。

研究小组发现，有毒因子根本不是植物蛋白。这是一条氨基酸链，蛋白质的组成部分，毫无意义。

当细菌的核糖体(细胞的蛋白质制造机器)翻译构成遗传密码的字母时，这条无意义的链被错误地制造出来。核糖体不是读取编码特定氨基酸的三个字母的代码块，而是只读取一个代码块的后两个字母加上下一个三联体的第一个字母。这导致了错误的氨基酸。

弗莱穆斯说:“这就像从每个单词的中间开始读一个句子，然后把它和下一个单词的前半部分连在一起，产生一串胡言乱语。”

这种胡言乱语的蛋白质让弗莱穆斯想起了一类叫做氨基糖苷类的抗生素。这些抗生素迫使核糖体在构建蛋白质时犯类似的“相位”错误和其他类型的错误。结果是:所有细菌的核糖体都会产生胡言乱语的蛋白质。

“如果一个细菌细胞有5万个核糖体，每个核糖体产生一种不同的异常蛋白，那么毒性作用是由一种特定的异常蛋白引起的，还是由多种异常蛋白的组合引起的?”这个问题几十年前就出现了，而且从未得到解决。”

新的研究表明，仅仅一种异常蛋白就足以产生毒性作用。

这不会太牵强。没有意义的氨基酸链不能正确折叠以充分发挥功能。尽管错误折叠的蛋白质在所有细胞中都是偶然错误产生的，但在健康细胞中，它们通常会被“质量控制”机制检测到并完全消除。质量控制系统的崩溃可能使异常蛋白质积聚，导致疾病。

质量控制混乱

下一步是找出异常的植物蛋白是否可以激活细菌细胞的质量控制系统，或者以某种方式阻止该系统的工作。

Freimuth和他的团队发现，异常的植物蛋白确实激活了蛋白质质量控制的第一步，但降解异常蛋白直接需要的过程的后期阶段被阻止了。他们还发现，细胞生与死的区别取决于异常蛋白产生的速度。

Freimuth说:“当细胞中含有许多编码异常植物蛋白的基因拷贝时，质量控制机器检测到这种蛋白质，但无法完全降解它。”“然而，当我们减少基因拷贝的数量时，质量控制机制能够消除有毒蛋白质，细胞存活下来。”

他指出，在接受亚致死剂量氨基糖苷类抗生素治疗的细胞中，也会发生同样的情况。“质量控制反应被强烈激活，但细胞仍然能够继续生长，”他说。

机构模型

这些实验表明，单一的植物异常蛋白杀死细胞的机制与氨基糖苷类抗生素诱导的复杂的异常蛋白混合物相同。但是细胞死亡的确切机制仍然是一个谜。

“好消息是，现在我们有了一个单一的蛋白质，一个已知的氨基酸序列，我们可以用它作为一个模型来探索这种机制，”Freimuth说。

科学家们知道，用抗生素处理过的细胞会变得渗漏，让盐等物质以有毒的水平渗入细胞。一种假设是，错误折叠的蛋白质可能会在细胞膜上形成新的通道，或者堵塞打开现有通道的大门，允许盐和其他有毒物质在细胞膜上扩散。

Freimuth说:“下一步将是确定复合膜通道中蛋白质的结构，以研究蛋白质如何抑制正常通道功能。”

这将有助于进一步了解氨基糖苷类抗生素诱导的异常蛋白是如何杀死细菌细胞的，并可能为设计引发相同或类似效果的新药提供信息。

这项工作得到了布鲁克海文实验室的实验室指导研究和开发奖的支持，部分由美国能源部科学办公室、教师和科学家劳动力发展办公室(WDTS)在访问教师计划(VFP)下提供支持。来自美国国家科学基金会(NSF)的额外资金支持学生参加NSF的科学、技术、工程和数学人才扩展计划(STEP)和路易斯·斯托克斯少数民族参与联盟(LSAMP)计划的实习。