利用澳大利亚同步加速器，该团队解决了人类细胞死亡蛋白MLKL和RIPK3相互结合的结构，以及人类RIPK3单独结合的结构。当RIPK3激活MLKL时，它会触发一种称为坏死性坏死的炎症细胞死亡，杀死细胞并警告免疫系统它受到攻击。然而，如果不加以控制，坏死性上睑下垂与人类炎症性疾病有关。

这一发现将帮助科学家发现能够靶向并抑制细胞坏死死亡的药物，这可能会导致一系列自身免疫性疾病和炎症性疾病的新疗法，包括炎症性肠病、肾损伤和糖尿病。

这项研究发表在该杂志上自然通讯该研究由WEHI研究员孟燕翔、Katherine Davies博士、Peter Czabotar副教授和James Murphy副教授领导。这一发现是近15年来了解坏死性下垂治疗疾病的最新发现。

一目了然

• WEHI的研究人员已经可视化了人类细胞死亡蛋白RIPK3的结构，以及RIPK3在休眠状态下与MLKL结合的结构。

• 这是人类首次将这些细胞死亡蛋白单独和复杂地可视化，使科学家能够直观地了解是什么触发了休眠复合体来激活和杀死细胞。

• 这项研究有可能导致与炎症细胞过度死亡相关的疾病的新疗法，如炎症性肠病、肾脏和心脏组织的缺血再灌注损伤以及糖尿病。

“细胞死亡途径”

坏死性下垂是一种炎症细胞死亡过程，有助于保护身体免受感染。当细胞被病毒或细菌感染时，最常见的触发是细胞被指示死亡，并发出炎症信号，警告免疫系统有外来入侵者。然而，当坏死下垂不受控制或过度时，炎症反应可引发疾病。

孟彦翔博士表示，MLKL和RIPK3在机体所有细胞中都处于惰性结合状态，等待被激活。

他说:“MLKL和RIPK3形成一种惰性复合物，RIPK3将MLKL保持在非活性状态，以防止坏死细胞死亡。”

他说:“当细胞被感染时，RIPK3会对MLKL进行化学修饰，然后分离出来，让它‘杀死’被感染或受损的细胞，从而获得更大的好处。”

他说，CSIRO的澳大利亚同步加速器和协作结晶中心(C3)设施对于首次可视化人类形式的RIPK3与人类MLKL结合的结构至关重要。

“坏死细胞死亡蛋白在不同的生物体中是保守的，但是不同动物的蛋白质结构以及它们如何相互结合存在差异。

“我们发现，这些蛋白质的人类版本与我们在其他物种中看到的结合方式不同。

“这是科学界等待多年的事情。”

药物发现的新靶点

戴维斯博士说，研究小组希望这些结构信息能在未来为患有与过度坏死下垂有关的疾病的患者带来新的治疗选择。

“我们现在了解了这种死亡途径中的两种关键蛋白质是如何维持在休眠状态的。了解这是如何被调节并导致疾病的，以及是否可以用小分子药物来靶向治疗，这将是很有趣的。”她说。

这项研究得到了ACRF、澳大利亚政府国家卫生和医学研究委员会、教育、技能和就业部、澳大利亚核科学与工程研究所(AINSE)研究生研究奖、墨尔本研究奖学金、温迪·道塞特奖学金和维多利亚州政府的支持。