在亨廷顿氏病中,一种有缺陷的蛋白质聚集在脑细胞中并最终杀死它们。原则上,热休克蛋白可以防止这种蛋白质聚集。然而,这些蛋白质如何与亨廷顿氏病蛋白相互作用还不清楚。荷兰格罗宁根大学(University of Groningen)的Patrick van der Wel和德克萨斯大学(University of Texas)的同事进行的一项新研究,部分地解决了与这些聚集蛋白结合的热休克蛋白的结构,帮助我们了解它们是如何工作的。研究结果发表在2月11日的《科学》杂志上自然通讯。
热休克蛋白(Hsp)是由暴露在压力条件下的细胞产生的。热休克蛋白家族是多种多样的,相当多的蛋白具有伴侣蛋白的功能。这意味着它们帮助其他蛋白质以正确的方式折叠(或在受损后重新折叠)。“这些蛋白质可以帮助折叠数千种不同的蛋白质。为此,他们使用具有特定结合能力的共同伴侣,”格罗宁根大学固态核磁共振光谱学副教授Patrick van der Wel解释说。
命令
一类热休克蛋白Hsp40有助于抑制像亨廷顿氏病中出现的蛋白质聚集。这些Hsp40蛋白有不同的种类,其中一些会特异性地与含有大量重复谷氨酰胺氨基酸的聚集蛋白结合,就像亨廷顿氏病中发现的缺陷蛋白一样。其中一种Hsp40蛋白被称为DnaJB8,这就是Van der Wel和他的同事研究的蛋白质。
“为了理解DnaJB8的作用,我们需要知道它是什么样子的,”Van der Wel说。然而,这类蛋白质的结构很难解决。“它以二聚体或低聚物的形式出现,所以许多这些蛋白质单位一起工作,但它们的结构并不是真正有序的,”他继续说。这使得使用标准技术变得不可能,这些技术都需要有序的结构。
碳原子
德克萨斯大学的同事请范德威尔帮忙解决这个问题。范德威尔专门研究固态核磁共振光谱,这是一种可以测量原子如何相互连接的技术。简而言之,DnaJB8中两个相连碳原子的核磁共振信号取决于它们如何与分子中的其他原子相互作用。因此,碳原子的测量光谱可以显示它们位于哪个氨基酸中。这些信息可以用来了解蛋白质的结构,即使它不是有序的。
DnaJB8蛋白由不同的结构域组成,具有不同的功能。通过一系列的实验,Van der Wel能够确定哪些结构域被固定在DnaJB8蛋白内部,哪些在外部可用。实验表明,DnaJB8的所谓“J结构域”能够在被卡住和可访问之间切换。这一点很重要,因为DnaJB8蛋白的这一部分负责开启Hsp70蛋白,而Hsp70蛋白可以阻止蛋白质聚集的形成。换句话说,在DnaJB8中似乎有一个“开关”控制着这种与Hsp70的相互作用。有趣的是,这个开关被发现位于DnaJB8的一个区域,而这个区域的确切作用以前还不清楚。
假设
“因此,我们基于这种结构的假设是,DnaJB8在与有缺陷的蛋白质结合之前是不活跃的,然后它会吸引Hsp70,”Van der Wel说。德克萨斯大学的一系列模拟和实验证实了这一观点,并得出了这些蛋白质如何协同工作的详细模型。
DnaJB8是一种主要存在于睾丸中的蛋白质。然而,一种非常相似的蛋白质DnaJB6存在于亨廷顿病发作的大脑中。当这种蛋白质抵抗聚集在患者脑细胞中的富含谷氨酰胺的蛋白质时,它的作用似乎很可能是相似的。“这可能需要很多年,但现在我们了解了这个过程是如何工作的,它可以帮助我们找到一种方法来增强DnaJB6的活性,从而减少导致疾病的蛋白质聚集,”Van der Wel总结道。
期刊引用:
引用此页: