研究人员的研究成果今天发表在科学他展示了一种mRNA制剂的新方法，该制剂可以重新编程T细胞(一种强大的免疫细胞)来攻击心脏成纤维细胞。心力衰竭通常部分是由这些成纤维细胞驱动的，它们对心脏损伤和炎症的反应是长期过量产生纤维物质，使心肌变硬，损害心脏功能——这种情况被称为纤维化。在模拟心力衰竭的小鼠实验中，由重编程T细胞引起的心脏成纤维细胞的减少导致了纤维化的急剧逆转。

“纤维化是许多严重疾病的基础，包括心力衰竭、肝脏疾病和肾衰竭，这项技术可以成为一种可扩展且负担得起的方式来解决巨大的医疗负担，”资深作者Jonathan a . Epstein医学博士说，他是宾夕法尼亚大学医学院的首席科学官和执行副院长，也是佩雷尔曼医学院心血管研究的威廉·威科夫·史密斯教授。“但最显著的进步是能够为特定的临床应用而设计T细胞，而无需将它们从患者体内取出。”

这项新技术是基于嵌合抗原受体(CAR) T细胞技术，到目前为止，这项技术需要在实验室中收集患者的T细胞并对其进行基因重编程，以识别体内特定细胞类型的标记。这些特殊的靶向T细胞可以使用细胞培养技术进行繁殖，并重新注入患者体内以攻击特定类型的细胞。首个CAR - T细胞疗法是由宾夕法尼亚大学和费城儿童医院的研究人员开发的，并于2017年被美国食品和药物管理局批准用于治疗某些白血病，后来被批准用于治疗由免疫细胞B细胞引起的淋巴瘤。

尽管CAR - T细胞技术目前主要用于治疗癌症，并在许多没有希望的病例中取得了显著的效果，但它的开发人员长期以来一直设想利用这种方法治疗其他疾病。事实上，爱泼斯坦及其同事在2019年的一项研究中表明，标准的CAR - T细胞方法可用于攻击过度活跃的心脏成纤维细胞，并恢复心力衰竭小鼠模型的心脏功能。

然而，这种标准的CAR - T细胞策略在治疗人类心力衰竭或其他纤维化疾病时会出现问题。成纤维细胞在人体中具有正常而重要的功能，尤其是在伤口愈合方面。经过基因重组以攻击成纤维细胞的CAR - T细胞可以在体内存活数月甚至数年，在此期间抑制成纤维细胞数量并损害伤口愈合。

因此，在这项新研究中，爱泼斯坦和他的同事们设计了一种更临时、更可控、程序更简单的CAR - T细胞疗法。他们设计了一种mRNA，可以编码一种靶向活化成纤维细胞的T细胞受体，并将mRNA包裹在微小的泡状脂质纳米颗粒(LNPs)中，这些纳米颗粒本身被锁定在T细胞上的分子所覆盖。这项技术对目前在全球使用的mRNA COVID-19疫苗也至关重要。

“标准的CAR - T细胞技术涉及在体外修改患者的T细胞，这是昂贵的，难以扩展用于常见疾病或在不太富裕的国家使用，”研究合著者德鲁·韦斯曼博士说，他是宾夕法尼亚大学疫苗研究的罗伯茨家族教授。“在体内制造功能性CAR - T细胞大大扩展了mRNA/LNP平台的前景。”

注射到小鼠体内后，被封装的mRNA分子被T细胞吸收，并作为生产成纤维细胞靶向受体的模板，有效地重新编程T细胞以攻击活化的成纤维细胞。然而，这种重新编程是非常暂时的。mrna不能整合到T细胞DNA中，只能在T细胞内存活几天，之后T细胞恢复正常，不再靶向成纤维细胞。

科学家们发现，尽管这种活性持续时间很短，但在模拟心力衰竭的小鼠中注射mRNA成功地对大量小鼠T细胞进行了重新编程，导致动物心脏纤维化的显著减少，心脏大小和功能基本恢复正常，治疗一周后没有证据表明抗成纤维细胞T细胞活性继续存在。

研究人员正在继续测试这种基于mrna的瞬时CAR - T细胞技术，希望最终能开始临床试验。

除了爱泼斯坦和韦斯曼之外，其他共同通讯作者还有:Capstan Therapeutics研究副总裁、宾夕法尼亚大学心脏病学兼职助理教授Haig Aghajanian博士;以及宾夕法尼亚大学医学研究助理教授Hamideh Parhiz。第一作者乔尔·留里克是爱泼斯坦实验室的博士候选人。

这项研究的资金由美国国立卫生研究院(AI142596, HL134839, AI124429, P30 AI 045008, R35 HL140018)和科茨沃尔德基金会提供。