在杂志上发表的一篇论文中神经元，研究人员报告说，脊髓背角兴奋性神经元中涉及Tiam1酶的机制启动并维持神经性疼痛。此外，他们表明，将反义寡核苷酸注射到脑脊液中，靶向脊髓Tiam1，可有效缓解神经性疼痛超敏反应。

阿拉巴马大学伯明翰分校麻醉与围手术期医学系副教授李玲勇博士说:“因此，我们的研究揭示了一种引发、转变和维持神经性疼痛的病理生理机制，我们已经确定了一种治疗神经性疼痛的有希望的治疗靶点。”“了解神经性疼痛的病理生理机制对于开发有效治疗慢性疼痛的新治疗策略至关重要。”

李和德克萨斯州休斯顿贝勒医学院教授金伯利·托利亚斯博士是这项研究的共同负责人。

众所周知，神经性疼痛的一个特征是脊髓背角神经元的不适应变化——树突棘的大小和密度增加，树突棘是兴奋性突触的主要突触后部位。然而，驱动这种突触可塑性的机制尚不清楚。树突是附着在神经元体上的树状附属物，负责接收来自其他神经元的信息。脊髓背角是脊髓的三根灰色柱之一。

在去年的相关研究中，Li和Tolias发现，在小鼠模型中，慢性疼痛导致大脑前扣带皮层锥体神经元中的Tiam1被激活，导致神经树突上的棘数量增加。较高的脊柱密度增加了神经元之间的连接数量和连接强度，这种变化被称为突触可塑性。在小鼠模型中，这些增加引起了过敏，并与慢性疼痛相关的抑郁症有关。

Li和Tolias目前的神经性疼痛研究使用了神经损伤、化疗或糖尿病引起的神经性疼痛小鼠模型。研究人员发现，Tiam1在遭受神经性疼痛的小鼠的脊髓背角中被激活，并且在小鼠中全面敲除Tiam1可以阻止神经性疼痛的发展。在小鼠中，全局基因敲除没有引起其他明显的异常。

UAB和贝勒大学的研究人员发现，Tiam1在脊髓背角神经元中的表达——而不是在背根神经节神经元或兴奋性前脑神经元中——对神经性疼痛的发展至关重要。此外，他们发现神经性疼痛的发展取决于兴奋性神经元中Tiam1的表达，而不是抑制性神经元。

在展示了Tiam1在神经性疼痛中的作用之后，Li、Tolias和同事们展示了Tiam1的作用。已知Tiam1可以调节其他蛋白质的活性，这些蛋白质有助于构建或破坏细胞的细胞骨架，而细胞骨架肌动蛋白细丝的构建是树突棘形成的一部分。研究人员发现，在神经性疼痛的发展过程中，Tiam1是增加脊髓背角宽动态范围神经元上树突棘密度和增加脊髓背角神经元突触NMDA受体活性所必需的。

Tiam1的功能是激活促进肌动蛋白聚合的小GTPase Rac1酶。研究人员发现tiam1介导的神经性疼痛的发生依赖于Tiam1-Rac1信号。然后，他们使用一种小分子抑制剂在三个不同的时间点阻断Rac1的激活——周围神经损伤后，神经损伤后4天，神经性疼痛超敏反应逐渐发展，或者神经损伤后3周，慢性神经性疼痛完全建立。他们发现神经性疼痛在每个时间点都得到了预防或逆转。因此，Tiam1-Rac1信号对于神经性疼痛的发生、转变和维持至关重要。

由于Tiam1似乎是治疗神经性疼痛的有希望的治疗靶点，Li和Tolias还测试了他们是否可以通过将反义寡核苷酸(ASOs)注射到脊柱的脑脊液中来减轻神经性疼痛，ASOs是一种短的、合成的单链寡脱氧核苷酸，旨在通过调节Tiam1 mRNA的加工或降解来改变其表达。

在大鼠模型中，他们发现注射抗Tiam1的ASO使脊髓背角中的Tiam1蛋白水平降低了50%，并在注射一周后显著降低了神经性疼痛超敏反应，这种降低又持续了两周。

因此，Li和Tolias说，Tiam1在神经性疼痛的发病机制中起着至关重要的作用，它协调肌动蛋白细胞骨架动力学、树突棘形态发生和脊髓背角兴奋性神经元突触受体功能，以响应神经损伤。

这两位研究人员是该研究的通讯作者，“Tiam1协调突触结构和功能可塑性，支撑神经性疼痛的病理生理学。”

合著者:美国贝勒医学院的茹勤、卢云刚、方星、Ali Bin Saifullah;陈冠星，德克萨斯大学MD安德森癌症中心，休斯顿，德克萨斯州;姚长群，上海中医药大学麻醉与围手术期医学部。

支持来自美国国防部拨款W81XWH-20-10790、Mission Connect/TIRR基金会和美国国立卫生研究院拨款NS062829和NS124141。

在UAB，麻醉和围手术期医学是Marnix E. Heersink医学院的一个部门。