Haghighi是一项研究的资深作者，该研究发表在2022年8月19日的《科学》杂志上国家科学院院刊(PNAS)这在果蝇中首次提供了证据，表明来自屏障细胞的信号在控制屏障所保护的神经细胞的活动方面也起着直接的作用。

血脑屏障的破坏伴随着许多神经系统疾病，包括癫痫和多发性硬化症，以及老年神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病。Haghighi说:“我们发现，这道屏障不仅是一种保护性检查，也是监管的来源。”“它会引起问题，而不仅仅是神经退化的副产品。我们现在了解到，这绝对是一条双行道。”

这一发现引入了一种新的概念方法，用于寻找可以对抗神经退行性疾病造成的损害的治疗方法，并设计出使药物通过血脑屏障到达大脑目标部位的策略。

Haghighi这样解释他的团队的发现:想象一下，门口有一个看门人，他检查身份证，确保所有进入的人都应该在那里，也检查那些从后门进入的人的身份证，把不应该在那里的人赶出去。这就是血脑屏障的作用。

现在想象一下，看门人不仅仅是一个安全检查，还会指示去哪里和做什么。第二个功能是Haghighi的团队所揭示的。

该团队使用果蝇幼虫进行研究。虽然果蝇没有脊椎动物血脑屏障的复杂性，但许多特性是相同的，在一个更容易研究的系统中。在果蝇中为神经元提供屏障的关键细胞是一种特殊的胶质细胞，其功能类似于在包括人类在内的高等脊椎动物中形成血脑屏障的关键部分的特殊内皮细胞。

这项研究首先关注一种叫做金属蛋白酶的酶，因为它们在神经胶质细胞和神经元之间的相互作用中可能起着至关重要的作用。利用遗传方法寻找是什么调节了这些酶的表达，研究小组发现了一种被称为Notch信号的途径。Notch在果蝇和人类中都存在。它与人类的血管疾病、痴呆和中风有关。

“我们并不打算研究Notch，但我们发现它是维持血脑屏障的主要角色，”Haghighi说。他们发现，神经胶质细胞中的Notch信号调节着屏障的整体结构。他说，当信号被阻断时，不仅屏障功能受损，而且“神经系统的基本工作也受到影响”，包括神经递质释放和肌肉收缩。

在某些条件下，即使血脑屏障保持完整，对Notch信号的操纵也会影响神经元的放电方式。Haghighi说，这表明在血脑屏障中发生的信号不仅仅是维持屏障功能。屏障功能的破坏可能会导致神经系统功能障碍，而不是与之相关，甚至不是其他损害的结果。

“因为我们看到了屏障功能的破坏，而没有任何明显的屏障渗漏，对突触功能有影响，这是一个概念上的进步，”他说，因为之前没有人观察到屏障本身的细胞控制神经元活动。

Haghighi说:“我们还不能说什么是原因，什么是结果，但我们可以说，这不仅仅是一些患者血脑屏障破裂的相关性:这是与神经变性相关的重要缺陷。”

他们的发现为开发新的治疗方法开辟了一个完全不同的视角，旨在对抗与神经退行性疾病相关的屏障功能损伤。

为了建立在这个有趣的前提下，Haghighi的团队正在探索一些方向。他们一直在研究阿尔茨海默病的两个主要基因突变，并发现当这些基因在果蝇中表达时，血脑屏障会发生非常迅速的破坏。该团队的生物信息学研究表明，几乎所有在果蝇中被识别的基因在人类中都有同源基因，而且其中许多人类基因的功能是未知的。

除了人类Notch蛋白的突变会导致血脑屏障的破坏和痴呆之外，还有一些人类金属蛋白酶在神经退行性疾病和血脑屏障缺陷中被发现异常表达，目前对人类Notch蛋白和金属蛋白酶的了解还不多。

Haghighi说:“我们希望能够逆向研究，全面了解血脑屏障和神经退行性疾病之间的关系。”“我们正在探索所有这些信号通路，看看我们是否可以将我们的发现从幼虫突触功能转化为更普遍的年龄依赖性神经变性模型。”

Buck的其他合作者包括:Mario R. Calderon, Megumi Mori, Grant Kauwe, Jill Farnsworth, Suzana Ulian-Benitez, Elie Maksoud和Jordan Shore。

致谢:这项工作由格伦基金会、加拿大大脑和美国国立卫生研究院资助，R01NS082793和R01AG057353。