今天发表在杂志上的一项新研究基因与发育揭示了一种通常抑制肿瘤形成的基因,但在急性早幼粒细胞白血病(APL)发病时被重新编程,APL是一种侵袭性血癌,占所有类型白血病的5-15%。
这一发现为开发药物铺平了道路,这些药物可以在癌症形成的早期阶段促进该基因的表达,在疾病变得无法控制之前将其拦截。
APL的发生是由于染色体易位,其中一条染色体断裂,它的一部分重新连接到另一条染色体上。在APL中,这导致早幼粒细胞白血病(PML)和视黄酸受体α (RARα)基因之间的基因融合事件。先前健康的干细胞开始表达一种新的蛋白——PML/RARα——这种蛋白会阻止它们的分化。最终,骨髓中充满了被称为早幼粒细胞的异常白细胞,这会导致其他类型血细胞的短缺,从而阻止正常的血液生成。
APL的治疗包括全反式维甲酸(ATRA)等药物,90%的病例进入缓解期。然而,对于对这种治疗没有反应的患者,以及在几年后复发的大部分患者,仍然需要新的治疗途径。
尽管染色体易位在引发疾病中的重要性,但对于PML-RARα如何改变细胞的基因组结构知之甚少。位于巴塞罗那的基因组调控中心(CRG)和国家中心Análisis Genómico (CNAG-CRG)以及位于米兰的欧洲肿瘤研究所的研究人员使用小鼠模型来密切模仿人类APL的进展,以研究疾病发生和进展期间细胞的变化。
他们发现PML-RARα启动了一系列改变,导致染色体结构支持的改变和转录的抑制,以及染色体室的改变,这些改变“打开”或“关闭”进入基因组的特定区域。
在早期受这些变化影响最大的基因之一是KLF4,它编码一种与DNA结合的蛋白质,控制遗传信息的转录速率,也被称为转录因子。Klf4活性在APL的进展过程中失活。研究人员发现,当细胞过度表达Klf4时,它抑制了癌细胞的自我更新特征,并逆转了PML-RARα的作用。
“Klf4的过表达在急性早幼粒细胞白血病中起肿瘤抑制作用。我们的发现开辟了一条新的治疗途径,除了现有的治疗方法之外,还可以针对这种侵袭性疾病。在后续研究中,我们观察到ATRA与Klf4过表达的结合可以抑制PML-RARa介导的癌性特征,这表明对无反应或复发患者的潜在治疗可能从这项工作中分离出来,”Glòria Mas Martin说,他是该研究的第一作者,之前是CRG的博士后研究员。
该方法由CRG的Luciano Di Croce实验室开发,也可用于研究其他类型癌症的基因组结构变化,根据作者的说法,这可能揭示其他尚未发现的可能的治疗靶点。“引发癌症的步骤是最有趣的,因为它们相当于变成雪崩的雪球。ICREA研究教授Luciano Di Croce说:“这种方法可以用来了解作为转录抑制因子的其他致癌蛋白的最初影响,从而在其失控之前开发出针对机制的新疗法。”
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