他们对20多万个单细胞进行了深入的分子分析，发现了一种名为S100A4的蛋白质，它可能是一种潜在的治疗靶点，可以恢复免疫细胞对胶质母细胞瘤的抗肿瘤作用，否则免疫系统会欺骗免疫系统来保护它。

这项名为“人类胶质瘤和免疫细胞的单细胞分析确定S100A4为免疫治疗靶点”的研究最近发表在《科学》杂志上自然通讯，并推进了针对异质性肿瘤的靶向治疗的研究，异质性肿瘤是指在单个肿块中混合了不同类型的肿瘤和正常细胞。众所周知，这些异质性癌症很难控制，因为对一组肿瘤细胞有效的治疗方法可能对另一组肿瘤细胞完全无效。

大约48%的原发性恶性脑肿瘤是胶质母细胞瘤，在美国每年有超过1万人死于这种疾病。高度侵袭性的脑癌细胞广泛浸润大脑，使手术切除成为一个非常大的挑战。这种癌症快速突变的能力增加了这种疾病的复杂性，因此即使在同一患者大脑的不同位置，胶质母细胞瘤也包含了多种癌细胞类型，这对靶向治疗造成了重大挫折。

与大多数影响大脑的疾病一样，血脑屏障对药物输送构成了另一个挑战。在胶质母细胞瘤中，血脑屏障被削弱，允许来自外周的免疫细胞渗透到中枢神经系统。然而，不可思议的是，胶质母细胞瘤倾向于选择性地吸引或将浸润肿瘤的大多数免疫细胞转化为免疫抑制细胞，并促进其恶性发展。

该研究的资深作者、休斯顿卫理公会研究所神经学副教授Kyuson Yun博士说:“目前很多免疫疗法都是针对效应T细胞的再激活，这对攻击和消除癌细胞很重要，但在胶质母细胞瘤中，效应T细胞的浸润实际上非常低。”“相反，胶质母细胞瘤中存在过多的免疫抑制性骨髓细胞。”

为了研究复杂的免疫-癌细胞相互作用，研究人员对来自18名患者的44个胶质母细胞瘤样本进行了不同细胞类型的全面遗传分析。对于每位患者，他们分析了脑肿瘤不同部位的胶质母细胞瘤组织，以深入了解每位患者的癌症异质性。然后，他们进行高通量单细胞RNA测序，根据不同分子的基因表达对单个细胞进行分类。

根据分子特征对细胞进行分组后，研究人员发现，患者体内和全身的胶质母细胞瘤细胞可以根据其独立于单个细胞特定突变的细胞状态分为九组。他们进一步确定了胶质母细胞瘤中的九种骨髓细胞亚型，包括大脑的初级免疫细胞，小胶质细胞，这些细胞与更好的患者预后有关。肿瘤中还充满了骨髓源性巨噬细胞和调节性T细胞(Tregs)，这些细胞具有免疫抑制作用，与患者预后较差有关。

因此，研究人员将注意力转向鉴定免疫抑制treg和骨髓细胞中激活的分子。他们的策略是避开与更好的生存相关的“好”免疫细胞，选择性地靶向促进肿瘤生长和免疫逃避的“坏”免疫细胞。他们发现S100A4调节蛋白是由胶质母细胞瘤癌细胞、免疫抑制性T细胞和骨髓源性骨髓细胞产生和分泌的。

Yun说，她的团队计划开发针对S100A4蛋白的抗体药物，这样胶质母细胞瘤对调节性T细胞和骨髓源性巨噬细胞的严格控制就可以放松。此外，他们还计划开发能够进入癌细胞细胞核，抑制胶质母细胞瘤干细胞中S100A4蛋白功能的小分子。

Yun说:“目前，由于缺乏对哪种骨髓细胞类型促进胶质母细胞瘤生长和哪种抑制胶质母细胞瘤生长的了解，治疗方法采取了大锤式的方法。”“单细胞测序使我们能够确定异质髓细胞类型，并确定促进或抑制肿瘤生长的免疫细胞的分子特征，从而使我们能够选择性地操纵免疫抑制细胞，以恢复免疫系统的肿瘤逃逸作用。”

她补充说，在接下来的几年里，像这项研究中的单细胞数据集将极大地改变对人类癌症的理解，并指导新一代抗癌药物的开发，特别是免疫疗法。

Yun在这项研究中的合作者是Nourhan Abdelfattah、Parveen Kumar、王caiyi、lejia - shiun、William F. Flynn、Ruli Gao、David S. Baskin、Kumar Pichumani、Omkar B. Ijare、Stephanie L. Wood、Suzanne Z. Powell、David L. Haviland、Brittany C. Parker Kerrigan、Frederick F. Lang、Sujit S. Prabhu、Kristin M. hunton、Wen Jiang、Betty Y. S. Kim和josh George。

本研究得到了美国国立卫生研究院(1R01NS121405)、德克萨斯州癌症预防与研究所(RP180882)、国防部(w81xwh14 -1-0115)、休斯顿卫理会基金会、唐纳森慈善基金会、Peak基金会、国防部地平线奖(CA191052)、德克萨斯大学MD安德森登月计划的资助^TM，国家癌症研究所(P50CA127001)，脑癌研究的布鲁赫基金会和伊莱亚斯家庭基金。