顾名思义，IDP不像其他蛋白质那样采用有序的静态结构;相反，它是灵活的，可以采用多种3D结构。这种独特结构的缺乏对IDP的生物学功能是必要的，但也使其在技术上具有挑战性。IDPs可能是一个完整的蛋白质或其他结构蛋白质的结构域，它们构成了人类、微生物和植物蛋白质的很大一部分。

ORNL分子生物物理中心的工作人员Loukas Petridis已经指导一组研究人员找到了一种新的方法来创建这种灵活的生物系统的精确物理模型，这可以更好地理解它们的生物功能。在过去的三年里，该团队将中子散射实验与增强采样分子动力学(MD)模拟相结合，计算要求如此之高，以至于他们需要Titan的处理能力。Titan是橡树岭领导计算设施(ORNL的美国能源部科学用户设施办公室)最近退役的27千万亿次Cray XK7。

研究小组论文的主要作者Utsab Shrestha说:“从实验和建模的角度来看，研究这些国内流离失所者是相当困难的美国国家科学院院刊。“我们不仅从实验或模拟中考虑到这一点，我们计划将这两种方法结合起来，以一种我们可以获得更精确的国内流离失所者信息的方式。具体来说，模拟帮助我们在原子分辨率下生成了一个精确的IDP集合，这很难单独从实验中确定。”

通常，研究人员通过小角中子散射、小角x射线散射或核磁共振等实验来探测柔性生物系统。然而，这些方法并不能提供IDP三维结构的详细原子级图像，也就是它的构型集合。此外，它们只能产生整体平均数据，而不是特定的潜在蛋白质结构配置。科学家们还对IDP进行了计算机模拟，并将其与此类实验进行了比较，希望得到相同的结果，以验证其模型的准确性。

“但他们最终不同意这些实验，”彼得里迪斯说。“由于模拟和实验之间的差异，他们必须重新权衡模拟——他们必须调整模拟结果，使其与实验相匹配，这令人沮丧。”在我们的研究之前，这是最先进的技术。”

Shrestha进行的计算机MD模拟使用了增强的采样方法，不仅成功地匹配了中子散射实验——由Viswanathan Gurumoorthy和他的同事在SNS (ORNL的美国能源部科学用户设施办公室)进行的实验——而且还匹配了先前发表的核磁共振数据。这些MD模拟使用物理学来确定蛋白质如何移动。该团队成功的关键是在泰坦上并行运行许多MD模拟，允许模拟相互通信并交换信息。

“这非常重要，因为它允许模拟取样更大的构型空间，以更有效的方式探索更多的三维结构，”Petridis说。“这就是为什么这种增强采样MD可以产生正常MD模拟无法产生的结果。我们必须运行一个正常的MD模拟数年才能得到相同的结果。”

该团队选择研究的IDP是c-Src激酶的n端结构域，这是人类主要的信号蛋白。这种复杂蛋白的突变与癌症有关，这也使其成为重要的药物靶点。在绘制这个先前模糊的区域时，科学家们能够发现以前的方法没有显示的关于其3D结构的新信息。例如，尽管这种蛋白质在很大程度上是无序的，但它会形成短暂的有序结构，比如螺旋结构。

“中子散射实验和模拟的结合是非常强大的，”Petridis说。“通过与中子散射实验的比较来验证模拟是对模拟结果有信心的必要条件。经过验证的模拟可以提供实验无法直接获得的详细信息。”

IDP三维结构整体的详细计算机模型为更多的实验打开了大门。例如，科学家可以模拟磷酸化的效果(在蛋白质上添加一个磷酸基团，可以调节蛋白质的功能)，以观察c-Src激酶中发生的可能影响其功能的结构变化。突变的作用也可以被检查:如果研究人员改变了链中的一个氨基酸，这将如何影响结构或结构的整体?

“对于c-Src激酶，有很多悬而未决的问题，特别是可以通过与其他伙伴的相互作用来回答——磷酸化的影响，突变的影响，”Petridis说。

除了模型本身的潜在科学用途之外，Petridis还看到了应用高性能计算来运行增强采样MD来研究许多其他重要idp的结构的机会，这可以深入了解它们的功能。更广泛地说，该团队希望开发模拟技术，以重现更复杂生物系统的小角度中子散射曲线。

“我们不想只研究无序蛋白质——我们想要有更大的系统，包含可能与膜或DNA相互作用的有序和无序结构域，”Petridis说。“在我看来，中子散射是探测这些多组分系统的最佳实验技术，例如，与膜相互作用的蛋白质或与DNA相互作用的蛋白质。但是，中子散射仍然需要精确的模拟来更好地解释数据。”