根据啮齿动物实验的这些综合发现，俄亥俄州立大学的科学家们设想有一天将冠状病毒抗原纳入麻疹-腮腺炎-风疹(MMR)疫苗中，作为在儿童中产生COVID-19免疫力的一种方式。

该研究的资深作者、俄亥俄州立大学兽医生物科学和传染病研究所病毒学教授李建荣说:“我们正在努力为婴儿和儿童制造一种疫苗，我们的想法是，如果我们能把腮腺炎COVID疫苗纳入MMR疫苗，你就能在一个免疫计划中预防四种病原体——麻疹、腮腺炎、风疹和SARS-CoV-2。”

“如果婴儿和儿童能够通过MMR疫苗对COVID感染产生免疫力，那就太好了——不需要额外的免疫接种。”

这项研究今天(2022年7月27日)发表在美国国家科学院院刊。

为了在这种候选疫苗中制造出刺激免疫力的抗原，研究人员使用了SARS-CoV-2刺突蛋白的预融合版本——在病毒感染细胞之前，它在病毒表面的形状。通过将其六个氨基酸转变为脯氨酸，一种不灵活的氨基酸，刺突被锁定成这种形式。

将6 -脯氨酸蛋白6P与含有2个脯氨酸的刺突蛋白2P进行比较的实验表明，6P在小鼠和金色叙利亚仓鼠体内诱导的中和抗体明显多于2P。研究人员说，这是首次发表的结果，表明6P抗原比2P刺突蛋白更有效，而现有的mRNA和基于腺病毒的COVID-19疫苗就是用2P刺突蛋白制造的。

“6P抗原比2P抗原好8.5倍。这是一件大事——产生了更多的抗体，这可能变得很重要，因为看起来病毒将继续进化，”该研究的合著者、俄亥俄州立大学儿科学教授、哥伦布全国儿童医院的研究员马克·皮普尔斯(Mark Peeples)说。

李与人民大学和兽医生物科学教授斯特凡·尼维斯克(Stefan Niewiesk)合作，此前领导了一种基于麻疹的COVID-19候选疫苗的开发，但他发现腮腺炎病毒基因组比麻疹病毒更容易插入刺突蛋白基因。该研究使用了一种腮腺炎疫苗毒株，该毒株自20世纪60年代以来一直是目前用于儿童的MMR疫苗的组成部分。一旦6P刺突蛋白基因插入到基因组中，重组腮腺炎病毒的复制速度就会减慢，但在遗传上是稳定的，并且在世界卫生组织批准的用于疫苗生产的细胞系中生长良好。

在动物实验中，以这种方式改良的流行性腮腺炎减毒活疫苗产生了高水平的6P蛋白抗原，从而引发了强烈的免疫反应。

研究人员将6P刺突蛋白候选疫苗的有效性与腮腺炎中的2P版本进行了比较，并与没有刺突蛋白的腮腺炎进行了比较，在对腮腺炎感染高度敏感的小鼠和金色叙利亚仓鼠中进行了比较，后者是SARS-CoV-2研究的标准动物模型。在所有实验中，6P疫苗产生了最好的结果:接种疫苗后产生了更高浓度的中和抗体，几周后引入SARS-CoV-2病毒挑战后，保护肺部免受损伤，肺部和鼻腔中的病毒颗粒明显减少。

李说:“我们没有在这篇论文中测试组粒变体，但6P疫苗诱导了针对几种相关变体的中和抗体和T细胞活性，并提供了完全保护，免受由亲本SARS-CoV-2病毒和delta变体引起的疾病。”“这非常重要，并表明如果我们在未来使用6P刺突蛋白来保护疫苗，我们可以增强疫苗保护人类的能力。”

此外，李实验室开发了一种快速重组系统，可以在一周内将任何抗原插入腮腺炎或麻疹病毒中。“有了这项技术，MMR疫苗可以快速更新，以防止新的SARS-CoV-2变体出现，”该研究的第一作者张越秀说，他是李实验室这项技术的主要贡献者。

李说，研究人员通过注射和滴入鼻子为研究动物接种疫苗，这是一种有吸引力的无针选择，结果表明，不仅通过诱导全系统抗体，而且通过在气道粘膜表面诱导称为IgA的专门抗体的广泛反应，提供了对冠状病毒的卓越保护。

“与大多数注射疫苗一样，目前基于mRNA和腺病毒的COVID-19疫苗主要在血液中诱导抗体。不幸的是，血液中的抗体不能很好地保护呼吸道的粘膜部位，这是SARS-CoV-2感染的初始部位。与注射疫苗相比，我们的新型鼻内疫苗可能是下一代COVID-19疫苗，因为它可以诱导强大的IgA，直接中和鼻子和气道组织中的SARS-CoV-2，”共同作者、俄亥俄州立大学粘膜免疫学教授兼兽医生物科学主席Prosper Boyaka说。

Peeples补充说:“与希望血液中的一些抗体最终进入呼吸道相比，在气道表面有这些抗体可能是一个真正的优势。”

研究结果还表明，由于接种疫苗或以前感染而对腮腺炎产生的现有免疫力可能会减缓基于腮腺炎的COVID-19疫苗对抗体的初始刺激，但不会阻止强烈的保护性抗体反应。

李说:“这一发现表明，这种候选疫苗不仅可以用于婴儿，也可以用于有腮腺炎抗体的成年人。”

该团队几乎一年前就开始研究这种基于腮腺炎的疫苗，早在6月17日联邦政府批准为6个月或更大的儿童接种COVID-19疫苗之前。鉴于MMR作为一种安全的儿童疫苗已有50多年的历史，科学家们现在正在评估用来自多种变体的冠状病毒抗原修饰MMR的方法。

本研究得到了俄亥俄州立大学兽医生物科学系和兽医学院的启动基金和过桥基金、全国儿童医院的种子基金和美国国立卫生研究院的资助。德克萨斯大学奥斯汀分校的杰森·麦克莱伦为这项研究提供了稳定的刺突基因。

其他共同作者包括Mijia Lu, Eunsoo Kim, Mohamed Shamseldin, Michelle Chamblee, Jesse Hall, Adam Kenny, Xueya Liang, Jacob Yount和Purnima Dubey;全国儿童医院的Mahesh K C、Piyush Dravid、Sheetal Trivedi、Supranee Chaiwatpongsakorn、Satyapramod Srinivasa Murthy、Himanshu Sharma和Amit Kapoor;以及德州生物医学研究所的叶成金、朴俊圭和路易斯·马丁内斯-索布里多。

俄亥俄州立研究基金会和全国儿童医院的阿比盖尔·韦克斯纳研究所提交了一份基于腮腺炎病毒的SARS-CoV-2疫苗的发明报告。