免疫检查点抑制剂(通过重新激活肿瘤杀伤免疫细胞或T细胞来起作用)和靶向突变疗法(杀死含有开启癌症驱动途径的特定突变的肿瘤)已经彻底改变了晚期癌症患者的治疗方式。然而，对每种疗法的治疗耐药性是一个常见的问题——尤其是当大脑产生耐药性时——限制了这些新疗法的有效性。

最近的研究表明，将靶向PD-1/L1的免疫检查点抑制剂与mapk靶向治疗(通常单独用于治疗癌症患者)相结合，可能有助于克服治疗耐药性。然而，加州大学洛杉矶分校的一个研究小组在他们的新研究中发现，简单地同时启动两种疗法并不是最佳选择。相反，从两剂量的抗pd -1/L1治疗开始，然后添加mapk靶向治疗，在延长肿瘤缩小和防止耐药性发展方面更有效。

“我们已经有了对抗晚期癌症的强大药物，”共同资深作者Roger S. Lo说，他是加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的医学教授，也是加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的成员。“了解如何合理地给药、排序和组合它们，为医生提供了现实的和近期的机会来提高患者的生存率。”

这项研究发表在癌症细胞研究人员在人类黑色素瘤、胰腺癌和结直肠癌的多种动物模型中测试了不同的顺序组合方案BRAF，NF1，国家管制当局方面,喀斯特。

他们一致发现，只有一种方案远远优于其他方案，并揭示了分子和细胞机制，以解释为什么在组合之上进行测序可以最大限度地提高治疗效果。他们还分析了自己的临床试验数据，发现与未接受免疫检查点治疗的患者相比，无意中接受免疫检查点治疗的患者随后对mapk靶向治疗的反应更好。

加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院助理教授、资深作者Gatien Moriceau博士说:“最佳方案导致肿瘤中‘有益巨噬细胞’和负责杀死肿瘤的T细胞的克隆扩增达到最高水平。”“对临床数据的回顾性分析支持我们的发现，但我们需要在专门基于动物研究设计的临床试验中前瞻性地测试我们提出的速射疗法。”

该团队还证明，在添加MAPK抑制剂之前，对抗pd -1/L1治疗进行合理的测序，可以抑制黑色素瘤脑转移，提高小鼠的存活率。

研究人员在癌症扩散到的所有身体部位(包括大脑)检测到强劲的t细胞克隆扩增。研究小组发现，引入两种类型的免疫检查点疗法——抗pd -1/L1和抗ctla -4——进一步消除了癌症的扩散，包括扩散到大脑，延长了小鼠的生存期。

在顺序组合方案中，研究小组能够使肿瘤对人体的抗癌T细胞更明显，并且T细胞的环境更适合它们的生长和肿瘤杀伤活性。

Lo说:“特别是在黑色素瘤中，我们对这种疗法抑制治疗耐药性的效果感到惊讶。”“在一个转移性模型中，大多数患有转移性黑色素瘤的动物在几周内死于脑转移，我们提出的方案提供了完全缓解的生存期，通常延长到10个月，这是我们目前最长的随访时间。”

这项研究的灵感来自于临床观察，这些观察产生了假设，该团队在实验室进行了测试。基于这些实验室发现，该团队已经开始在加州大学洛杉矶分校的临床试验中测试合理测序。

主要作者是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的王玉觉博士、刘sixue博士、杨振涛博士和加州大学旧金山分校的Alain P. Algazi博士。其他加州大学洛杉矶分校的作者包括Shirley H. Lomeli, PhD, Yan Wang, MS, aayyoung Hong, PhD, Xiaoyan Wang, PhD, Antoni Ribas, MD, PhD和Marco Piva PhD。

这项研究的部分资金由美国国立卫生研究院、黑色素瘤研究联盟、V癌症研究基金会、加州大学洛杉矶分校琼森癌症中心基金会以及玛丽·坦纳和毛里齐奥·格里马尔迪提供。