“长期以来，我们一直对了解哺乳动物大脑皮层的发育很感兴趣，因为它是高级认知的所在地，也是人类进化过程中大脑扩张和多样化最多的部分，”该研究的共同资深作者、哈佛大学Golub干细胞和再生生物学家族教授保拉·阿洛塔(Paola Arlotta)说。爱博网投领导者“在这项研究中，我们用一个非常精细的透镜观察了大脑皮层，几乎描绘了它所有的细胞，一个接一个地，每天的发育。我们以前所未有的时间分辨率对基因表达和调控的变化进行了编目，以构建这种神奇组织的第一个单细胞分辨率分子图谱。这张图谱使我们能够提取出控制大脑皮层形成的第一个机制原理，并开始解码基因异常如何影响胚胎中这种高度受控的过程。”

“在发育中的大脑中，我们必须考虑三件事:存在的细胞类型，这些细胞位于何处，以及它们处于发育的哪个阶段。此外，通过确定在正常发育过程中指导这一过程的驱动因素，我们可以更好地了解疾病中可能出现的问题，”共同资深作者Aviv Regev说，他在研究开始时是Broad研究所的核心成员，目前是基因泰克研究和早期发展的负责人。

研究人员把重点放在了体感皮层上，它可以作为大脑皮层其他区域的模型，因为它包含了代表所有主要类别的细胞。对于大脑皮层发育的每一天，研究人员在单细胞水平上使用多种技术分析大脑。他们使用RNA-seq来测量哪些基因被表达，以及空间转录组学来测量基因在组织中的表达位置。他们还使用ATAC-seq来测量基因组的哪些部分是可调控的。

“这些技术使我们能够看到不同的基因表达模式以及基因如何相互调节。例如，通过结合这三种模式，我们对哪些是指导神经元发育的重要基因有了更强的认识，”Arlotta实验室的博士后、该研究的共同第一作者Daniela Di Bella说。

例如，人们一直不清楚大脑皮层不同神经元群的多样性是何时形成的。迪·贝拉说:“我们发现神经元的不同味道是在神经元成熟过程中决定的，而不是在干细胞中预先形成的。”

研究人员还利用他们的数据来预测基因突变如何导致皮质发育缺陷的潜在机制，发现哪些特定的发育步骤失败了，哪些细胞受到了影响。

“我们已经创建了一个独特的全面的发育体感觉皮层的分子图谱，我们将继续挖掘数据以获得更多的见解，”共同第一作者Ehsan Habibi说。“我们的目标是让我们的数据成为更广泛的神经科学界的资源，并告知该领域在正常和疾病过程中如何看待大脑发育。”

阿洛塔同时也是布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心的一名成员，他说:“这些综合的、广泛的测量为我们提供了第一个动态的视角，让我们了解大脑的这个关键区域在胚胎时期形成时发生的分子事件。”一个多世纪以来，研究人员一直在研究大脑皮层的发育过程，但控制细胞如何形成以及它们如何相互作用以最终形成功能回路的机制事件仍然难以捉摸。作为一个领域，我们一直在研究这种复杂的发育组织，一次只研究一种细胞类型，并研究少量基因在拼凑这一惊人谜团中的作用。但大脑并不是在同一时间内发育出一种细胞类型——从某种意义上说，它确实是一首交响乐，数百种细胞类型一起发育，利用不断变化的基因景观形成成人组织。现在想象一下，我们第一次拥有了任何特定细胞类在发育过程中使用的基因的完整“配方”。想象一下，当不同的细胞谱系彼此分离并建立起来时，“基因密码”的开启或关闭也会得到详细的了解。这种包罗万象的机械知识提供了一个机会，以一种全新的方式研究皮质发育，观察所有细胞和所有基因。我们以前从未有过如此完整的信息，我必须承认，我敬畏地盯着这些数据，思考着它所带来的发现类型。”

Regev说:“十年前，这项研究是不可能的，因为技术要么不存在，要么还不够成熟。”“但随着单细胞和空间转录组学的进步，以及用于大数据分析的新机器学习算法，我们能够绘制细胞发育的位置，将这些地图放在一起，并随着时间的推移像电影一样观察发育。”我们不仅可以重建电影，还可以将这张照片与对大脑发育的更大的生物学理解联系起来。我们希望这种方法有一天能帮助我们更好地理解和治疗大脑疾病。”

Arlotta补充说:“这是一部非常有趣的电影，我在我的大部分科学生涯中都期待着拍摄这部电影。”