圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员发现，高水平的与减少心脏病相关的正常蛋白质也可以防止类似阿尔茨海默病的脑损伤——至少在老鼠身上是这样。该研究结果于6月21日发表在《科学》杂志上神经元研究表明，提高这种被称为低密度脂蛋白受体(LDL受体)的蛋白质水平，可能是一种减缓或阻止认知能力下降的潜在方法。

低密度脂蛋白受体作为痴呆症的潜在治疗靶点的发现令人惊讶，因为这种蛋白质在胆固醇代谢中的作用更为人所知。他汀类药物和PCSK9抑制剂是两组广泛用于心血管疾病的药物，它们的作用部分是通过增加肝脏和其他一些组织中LDL受体的水平。目前尚不清楚它们是否会影响大脑中的低密度脂蛋白受体水平。

“目前还没有明确有效的治疗方法来保护阿尔茨海默病患者的认知功能，”资深作者David Holtzman博士说，他是Andrew B. and Gretchen P. Jones教授和神经病学系主任。“我们发现，增加大脑中的低密度脂蛋白受体可以大大减少神经变性，并保护小鼠免受脑损伤。如果你可以用小分子或其他方法增加大脑中的LDL受体，这可能是一种非常有吸引力的治疗策略。”

低密度脂蛋白受体的重要性的关键在于另一种蛋白质APOE，它也与胆固醇代谢和阿尔茨海默病有关。血液中的高胆固醇与阿尔茨海默病的风险增加有关，尽管这种联系的确切性质尚不清楚。

在阿尔茨海默病漫长而缓慢的发展过程中，一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质斑块逐渐在大脑中积累。多年后，另一种叫做tau的大脑蛋白质开始形成缠结，在阿尔茨海默病症状出现之前就可以检测到。这些缠结被认为对神经元有毒，它们在大脑中的扩散预示着脑组织的死亡和认知能力的下降。论文第一作者博士后杨施博士和Holtzman之前的研究表明，APOE通过激活小胶质细胞(大脑的细胞清洁工)来驱动tau介导的大脑退化。一旦被激活，小胶质细胞在清理分子碎片的过程中会损伤神经组织。

高水平的低密度脂蛋白受体通过与APOE结合并降解APOE来限制APOE所能造成的损害。因此，研究人员推断，大脑中较高水平的低密度脂蛋白受体应该会从脑细胞周围的液体中吸收更多的APOE，从而进一步减轻损伤。

作为这项研究的一部分，Shi、Holtzman和同事们，包括共同资深作者、神经学副教授Jason Ulrich博士，研究了易患阿尔茨海默病样神经变性的老鼠，因为它们经过基因改造，大脑中会形成tau蛋白，就像患有阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症的人一样。研究人员将tau小鼠与大脑中表达高水平低密度脂蛋白受体的转基因小鼠杂交。由此产生的后代在9个月大的时候就有高水平的低密度脂蛋白受体，并且有患上类似阿尔茨海默病的脑损伤的倾向，这与人的中年相似。

然后，研究人员比较了四组:正常小鼠、tau小鼠、高水平LDL受体小鼠和高水平LDL受体的tau小鼠。9个月时，正常小鼠和低密度脂蛋白受体水平高的小鼠的大脑看起来很健康。tau小鼠有严重的脑萎缩和神经损伤。相比之下，低密度脂蛋白受体水平高的tau小鼠的体型要好得多。他们的大脑萎缩和损伤明显更少，他们的某些形式的tau蛋白和APOE水平明显更低，他们的小胶质细胞转向了一种破坏性更小的激活模式。

霍尔茨曼说:“阿尔茨海默氏症的发展经历了多个阶段，而tau蛋白积累的退化阶段正是症状出现和恶化的时候。”“就阿尔茨海默氏症患者的生活质量而言，如果我们能进行干预，那将是一个很棒的阶段。我认为低密度脂蛋白受体途径是一个很好的候选者，因为它有很强的作用，我们知道它可以针对身体的其他部位。这促使我们在过去几年里尝试开发以其他方式调节受体的程序。”