科学家们报告说,在创伤性脑损伤发生后不久,甚至一年后,大脑中被称为ilc的免疫细胞水平都会增加,从而促进炎症,从而加剧脑损伤。
他们还首次报道了细胞能量传感器AMPK是一个制动器,可以阻止由这些ilc或先天淋巴样细胞驱动的慢性破坏性炎症状态。
奥古斯塔大学乔治亚医学院神经外科神经科学家Krishnan Dhandapani博士说:“我们认为ilc是大脑中发生的所有炎症的主要调节器。”“它就像房间里的恒温器。”
他们在杂志上报道江森自控的洞察力使用常见的糖尿病药物二甲双胍来提高AMPK(一种维持细胞内足够能量所必需的酶),可以恢复三种已知il - c亚型之间更健康的平衡,免疫学家、乔治亚牙科学院研究副院长Babak Baban博士说。
该研究的通讯作者Dhandapani说:“不仅是创伤性脑损伤,关节炎、阿尔茨海默氏症也是如此,你会得到组织损伤的正反馈循环,导致炎症,导致更多的组织损伤和更多的炎症。”“这就是我们试图打破的。”
MCG和DCG的科学家称脑外伤是一个全球性的公共健康问题,每年有300万人因此死亡或衰弱。大约三分之一因创伤性脑损伤住院的患者死于最初损伤后数周或数月发生的脑损伤。那些存活下来的人患痴呆症和认知能力下降的风险更高。他们写道,大脑中持续的炎症与持续的损伤和功能丧失是平行的,但标准的抗炎疗法并没有真正改善结果。
他们写道,需要针对并减少炎症增加来源的治疗,如TBI后的ILC亚型ILC1和ILC3,以及增加抗炎亚型ILC2的表达。
例如,在他们的TBI模型中,在受伤的一天内,他们发现脑膜(大脑和脊髓的膜覆盖层)中所有三种ILC亚型都增加了。此外,ILC2和ILC3的水平在一年后仍然较高,同时还有慢性炎症,AMPK的激活减少了约50%,以及持续存在的能量使用问题。
他们发现,在经历过中度至重度脑外伤、需要进行减压颅骨切除术以减轻脑部压力的患者的硬脑膜(脑膜最外层更坚硬)和脑脊液中,促炎细胞的增加模式相似。相比之下,脑积水患者脑脊液中的ILC水平较低。
在他们的模型中,当他们完全去除“刹车”AMPK时,问题恶化了,促炎亚型的最大增加导致了持续的炎症和死亡。
当他们将二甲双胍直接输送到脑脊液中以更好地靶向ILC并激活AMPK时,它扩大了ILC亚型的整体池,抑制了两种产生炎症的亚型,小鼠表现出改善的运动和行为。常用的糖尿病药物也促使类似的转变,从促炎T细胞(免疫反应的驱动因素)转向调节性T细胞(也能抑制炎症)。
第一作者Baban说,AMPK本质上是一个已知二甲双胍可以翻转的开关。Dhandapani补充说:“它会使一切都回到这些抗炎的ILC2s。”“它让跷跷板重新得到了控制。”
Baban指出,在像创伤性脑损伤这样的严重攻击之后,身体可能需要数年的时间来控制由此产生的炎症并恢复体内平衡。巴班说,损伤的严重程度是决定恢复平衡需要多长时间的一个重要因素。他补充道:“我们希望让它摆脱长期模式。”
他们认为是保护性的三层脑膜中的ilc对911呼叫做出反应TBI触发器可以做到这一点。他们的发现也可能适用于其他急性脑损伤,如中风。
他们写道,免疫反应的协调发展深刻地影响着脑损伤的结果,ilc的功能就像“大脑免疫看门人”,将大脑的信息传递给免疫系统,然后决定哪些免疫细胞进入大脑,在哪里开始、停止和总体上调节炎症。
Baban说,ilc喜欢在细胞组织中发挥作用,它们已经存在于大脑和所有身体组织中,尽管数量很少,相当不活跃。它们通常位于组织的粘膜边缘,如膜性脑膜。例如,当TBI发生时,ilc会对泄漏的组织碎片和细胞内容物做出反应,而这些东西是它们本不应该看到的。
Dhandapani说:“TBI如何在大脑中诱导受调节的免疫反应是第一个问题。”他们之前发表了促进炎症的T细胞以可预测的模式移动的发现,而抑制炎症的调节性T细胞被抑制。他们怀疑并且现在已经证明,ilc对TBI免疫反应的调节至关重要。下一个合乎逻辑的问题是,他们能做些什么来减少持续存在的促炎环境吗?
他们还发现,正如预期的那样,在脑外伤后,AMPK的表达被抑制,这是一种主要的能量传感器和体内的调节器,当细胞能量降低时,AMPK会进行调节,如激活葡萄糖,增加细胞燃料ATP的产生,从而增加ILC的扩张。
Baban指出,ilc对周围环境的反应非常强烈,所以任何可以操纵微环境的东西,甚至是饮食,都可能有助于二甲双胍引起的这种变化。
他们的下一步包括探索使用细胞疗法直接递送更多的ILC2s,而不是使用二甲双胍来促进它们的增加。他们还想知道是什么打开了开关,更好地了解创伤事件后大脑内部的环境是如何变化的。这包括更好地理解持续存在但随着时间的推移而减少的炎症与持续存在的损伤之间的关系。
他们都注意到炎症对于创伤性脑损伤的初始反应和恢复是无价的,慢性炎症会导致问题。他们的最终目标包括对受伤后的炎症进行微调,以确保它最终不会造成弊大于利。
他们说,虽然还需要做更多的工作,但脑脊液中ilc的水平和补体也可能被证明是一种可靠的生物标志物,可以判断患者在最初损伤后的几周或几个月内是否有神经损伤的风险,同时也可以监测激活AMPK的治疗效果。
创伤性脑损伤后,实际上会有一段短暂的过度活跃期,紧接着是一段较长时间的脑细胞葡萄糖消耗减少,从而减少能量,这与癫痫发作和认知受损等一系列问题有关。脑损伤后AMPK降低也会导致认知障碍和癫痫等脑功能问题。
ILCs可以在整个发育中的婴儿和成人的组织中发现。白细胞介素也可以引导巨噬细胞,巨噬细胞可以包裹受损组织。ilc的失调也会导致自身免疫性疾病和过敏。二甲双胍通过改善身体处理胰岛素的方式,减少肝脏释放的糖量,对糖尿病有效。它对AMPK的已知作用可能也意味着它可以降低炎症,而炎症在糖尿病中很普遍。
MCG和DCG的科学家们已经将ilc描述为免疫细胞的特警队,他们之前在母乳中发现了ilc——可能是母亲为婴儿提供免疫保护的一种方式——以及从唇腭裂手术婴儿身上取出的嘴唇组织,这可能有助于解释在通常被认为是最脏的身体区域之一的手术后感染率通常较低。他们还在牙周组织中发现了它们,牙周组织包围并支撑着牙齿。
这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持。
故事来源:
材料所提供的奥古斯塔大学乔治亚医学院。托尼·贝克原创。注:内容可能会根据风格和长度进行编辑。
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