麻省理工学院的工程师们现在想出了一种方法来提高一种癌症免疫疗法的有效性。他们发现，如果用现有的检查点抑制剂药物和进一步刺激免疫系统的新型纳米颗粒一起治疗小鼠，这种疗法比单独使用检查点抑制剂更有效。研究人员说，这种方法可以使癌症免疫治疗受益于更大比例的患者。

“这些疗法对一小部分患者非常有效，而对其他患者根本不起作用。目前还不完全清楚为什么会存在这种差异，”这项新研究的主要作者科林·巴斯博士说。

麻省理工学院的研究小组设计了一种方法来包装和运送小块DNA，这些DNA片段可以增强对肿瘤的免疫反应，从而产生协同效应，使检查点抑制剂更加有效。在对老鼠的研究中，他们发现双重治疗可以阻止肿瘤的生长，在某些情况下，还可以阻止身体其他部位肿瘤的生长。

桑吉塔·巴蒂亚(Sangeeta Bhatia)是约翰和多萝西·威尔逊健康科学与技术、电子工程和计算机科学教授，也是麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所的成员，她是这篇论文的资深作者，这篇论文发表在本周的《科学》杂志上美国国家科学院院刊。

拆卸刹车

人体免疫系统被调整为识别和摧毁异常细胞，如癌细胞。然而，许多肿瘤分泌抑制肿瘤周围环境中免疫系统的分子，使T细胞攻击无效。

检查点抑制剂背后的想法是，它们可以消除免疫系统的“刹车”，恢复T细胞攻击肿瘤的能力。其中几种靶向检查点蛋白(如CTLA-4、PD-1和PD-L1)的抑制剂已被批准用于治疗多种癌症。这些药物通过关闭阻止T细胞被激活的检查点蛋白起作用。

巴蒂亚说:“它们在一些病人身上的效果非常好，他们已经治愈了大约15%到20%的特定癌症病人。”“然而，要让更多的患者使用这种方法，还有很多工作要做。”

一些研究发现，将检查点抑制剂与放射治疗相结合可以使其更有效。研究人员尝试的另一种方法是将它们与免疫刺激药物结合使用。其中一类药物是寡核苷酸——免疫系统识别为外源的特定DNA或RNA序列。

然而，这些免疫刺激药物的临床试验并没有成功，一个可能的原因是药物没有达到预期的目标。麻省理工学院的研究小组开始寻找一种方法来实现这些免疫刺激药物的更有针对性的递送，让它们在肿瘤部位积累。

为了做到这一点，他们将寡核苷酸包装到肿瘤穿透肽中，这些肽是他们之前开发的用于传递RNA以沉默癌基因的肽。这些肽可以与癌细胞表面的蛋白质相互作用，帮助它们特异性地靶向肿瘤。多肽还包括带正电的片段，帮助它们在到达肿瘤后穿透细胞膜。

Bhatia和Buss决定在这项研究中使用的寡核苷酸包含一种特定的DNA序列，这种序列经常出现在细菌中，但不会出现在人体细胞中，因此人体免疫系统可以识别它并作出反应。这些寡核苷酸特异性地激活被称为toll样受体的免疫细胞受体，这种受体检测微生物入侵者。

巴斯说:“这些受体的进化使细胞能够识别细菌等病原体的存在。”“这会告诉免疫系统，这里有危险的东西:打开并杀死它。”

协同效应

在制造出纳米颗粒后，研究人员在几种不同的癌症小鼠模型中进行了测试。他们单独测试了寡核苷酸纳米颗粒，单独测试了检查点抑制剂，以及两种治疗方法一起测试。到目前为止，这两种治疗方法一起产生了最好的效果。

Buss说:“当我们将这些颗粒与检查点抑制剂抗体结合起来时，我们发现，相对于单独使用颗粒或单独使用检查点抑制剂，反应大大改善。”“当我们用颗粒和检查点抑制剂治疗这些小鼠时，我们可以阻止它们的癌症进展。”

研究人员还想知道他们是否可以刺激免疫系统来靶向已经扩散到全身的肿瘤。为了探索这种可能性，他们在老鼠身上植入了两个肿瘤，一个在身体的两侧。他们对小鼠全身进行检查点抑制剂治疗，但只将纳米颗粒注射到一个肿瘤中。他们发现，一旦T细胞被联合治疗激活，它们也可以攻击第二个肿瘤。

“我们看到了一些迹象，你可以在一个地方刺激，然后得到全身反应，这是令人鼓舞的，”巴蒂亚说。

研究人员现在计划对这些颗粒进行安全性测试，希望进一步开发它们来治疗那些自身对检查点抑制剂药物没有反应的肿瘤患者。为此，他们正在与桑福德伯纳姆普雷比斯医学发现研究所的Errki Ruoslahti合作，他最初发现了穿透肿瘤的肽。Ruoslahti成立的一家公司已经将其他版本的肿瘤穿透肽用于治疗胰腺癌的人体临床试验。

巴蒂亚说:“这让我们对扩大规模、生产并推进它们以帮助患者的潜力感到乐观。”

该研究由国家癌症研究所的科赫研究所支持(核心)赠款、国家环境健康科学研究所的核心中心赠款和科赫研究所的大理石癌症纳米医学中心资助。Bhatia还与路德维希癌症研究所、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、威斯生物启发工程研究所、霍华德休斯医学研究所和布里格姆妇女医院有联系。