当在来自儿童胶质瘤的肿瘤细胞系中进行试验时，这种联合疗法阻止了肿瘤细胞的生长。研究人员说，在老鼠身上，这些药物减少了肿瘤体积，延长了老鼠的寿命。用联合药物治疗的小鼠也大大减少了肿瘤的血液供应，这表明治疗可以使肿瘤缺乏生长所需的血液。该研究发表在该杂志的网站上Neuro-Oncology研究人员补充说，2019年12月的一项研究表明，将这些药物结合在儿童身上的临床试验将是有益的。

“我们认为在这些药物的情况下，一加一可能等于三，这就是我们的发现，”约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的高级研究作者和儿科肿瘤学家埃里克·拉贝说，他是医学博士，约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授。

Raabe说，先前的研究表明，儿童低级别胶质瘤含有基因突变，可增加两种细胞信号通路的活性:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1和2 (mTORC1/2)和Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。两者都能使蛋白质促进细胞生长。TAK228/sapanisertib，用于成人癌症患者的临床试验，抑制mTOR通路;曲美替尼，被批准用于治疗黑色素瘤，抑制MAPK通路。当Raabe和他的团队只用一种靶向其中一种途径的药物治疗肿瘤或细胞时，癌细胞能够利用另一种途径存活下来，Raabe说。

在这项新的研究中，Raabe和他的同事在实验室培养的患者来源的儿童低级别胶质瘤细胞系中测试了TAK228和曲美替尼。同时使用这两种药物可以使肿瘤细胞的生长减少50%。联合治疗还抑制了mTOR和MAPK信号通路50%以上的活性，并减少了90%以上的细胞增殖。这一组合杀死了一些儿童低级别胶质瘤细胞——与单独使用每种药物治疗的细胞相比，杀死的细胞增加了近三倍。

然后，研究人员给小鼠植入了人类低级别神经胶质瘤TAK228，曲美替尼，两种药物的联合，或联合安慰剂。接受联合治疗的动物的生存时间是接受单一治疗的动物的三倍，分别为36天和12天。与单一药物治疗相比，联合治疗的肿瘤在两周的治疗时间内平均缩小了50%。在动物模型中，联合治疗导致mTOR和MAPK通路抑制超过80%。这些肿瘤中生长的细胞数量减少了60%以上。肿瘤供血减少50%-95%。

Raabe警告说，必须进行更多的临床前研究，以确定最佳和最安全的潜在给药方案，部分原因是曲美替尼在体内停留4到5天，而它所针对的MAPK通路是儿童正常生长所需的健康细胞。此外，接受联合治疗的小鼠不如接受单一药物治疗的小鼠生长得好，因此需要为儿童定制剂量计划，他说。目前，TAK228正在进行成人临床试验，TAK228的早期临床试验正在考虑用于儿童脑肿瘤，Raabe说。