世界卫生组织(世卫组织)宣布，抗生素耐药性是全球十大人类公共卫生威胁之一。据估计，到2050年，抗生素耐药性感染每年将夺去1000万人的生命，并给全球经济造成累计100万亿美元的负担。对所有可用抗生素治疗产生耐药性的细菌越来越多，而正在开发的新药却很少，因此迫切需要新型抗生素来预防公共卫生危机。

“我们采取了一种创造性的，双管齐下的策略来开发新的分子，可以杀死难以治疗的感染，同时增强自然宿主的免疫反应，”Farokh Dotiwala说，M.B.B.S博士，疫苗和免疫治疗中心的助理教授和主要作者，努力确定新一代抗菌剂，称为双作用免疫抗生素(DAIAs)。

现有的抗生素靶向细菌的基本功能，包括核酸和蛋白质的合成、细胞膜的构建和代谢途径。然而，细菌可以通过使抗生素所针对的细菌靶标发生突变、使药物失活或将其排出体外来获得耐药性。

Dotiwala说:“我们推断，利用免疫系统同时在两个不同的方面攻击细菌，使它们很难产生耐药性。”

他和他的同事们专注于研究一种对大多数细菌至关重要但在人类中却不存在的代谢途径，这使得它成为抗生素开发的理想目标。这种途径被称为甲基- d -红藓糖醇磷酸(MEP)或非甲羟戊酸途径，负责类异戊二烯的生物合成，类异戊二烯是大多数致病菌细胞存活所需的分子。IspH酶是类异戊二烯生物合成中的一种必需酶，该实验室将其作为阻断这一途径并杀死微生物的一种方法。鉴于IspH在细菌世界中的广泛存在，这种方法可能针对广泛的细菌。

研究人员利用计算机模型筛选了数百万种商业上可用的化合物，看它们与这种酶结合的能力，并选择了最有效的抑制IspH功能的化合物作为药物发现的起点。

由于以前可用的IspH抑制剂不能穿透细菌细胞壁，Dotiwala与Wistar的药物化学家Joseph Salvino博士合作，他是Wistar研究所癌症中心的教授，也是该研究的共同资深作者，他们鉴定并合成了能够进入细菌内部的新型IspH抑制剂分子。

当在临床分离的耐药细菌(包括广泛的致病性革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌)上进行体外测试时，研究小组证明，IspH抑制剂刺激免疫系统具有比目前同类最佳抗生素更有效的细菌杀伤活性和特异性。在革兰氏阴性细菌感染的临床前模型中，IspH抑制剂的杀菌效果优于传统的pan抗生素。所有测试的化合物都被证明对人体细胞无毒。

Dotiwala实验室博士后、该研究的第一作者Kumar Singh博士说:“免疫激活代表了DAIA策略的第二道攻击线。”

Dotiwala表示赞同:“我们相信，这种创新的DAIA战略可能代表着世界对抗抗生素耐药性的潜在里程碑，在抗生素的直接杀伤能力和免疫系统的自然力量之间创造了协同作用。”

合著者:Rishabh Sharma、Poli Adi Narayana Reddy、Prashanthi Vonteddu、Madeline Good、Anjana Sundarrajan、Hyeree Choi、Kar Muthumani、Andrew Kossenkov、Aaron R. Goldman、hsinyao Tang、Joel Cassel、Maureen E. Murphy、Rajasekharan Somasundaram和Wistar的Meenhard Herlyn;以及Molsoft LLC的马克西姆·托特洛夫。

G. Harold和Leila Y. Mathers基金会，英联邦普遍研究增强(CURE)计划和Wistar科学发现基金的资金;皮尤慈善信托基金为法鲁克·多蒂瓦拉提供了Wistar研究所的招聘补助金;阿德尔森医学研究基金会和国防部提供了额外的支持。Wistar研究所设施的支持由癌症中心支持补助金P30 CA010815和国立卫生研究院仪器补助金S10 OD023586提供。