该研究的资深作者之一、中国北京国家食品药品监督管理研究院的王友春说:“我们非常需要一种能再现新冠肺炎患者临床过程和病理的小动物模型。”“这里描述的动物模型为研究SARS-CoV-2感染和传播提供了一个有用的工具。”

Wang和他的合作者使用CRIPSR/Cas9生成了一个可以表达hACE2的小鼠模型。根据作者的说法，与其他表达hACE2的基因工程小鼠相比，他们的小鼠模型具有几个优势，可以模拟SARS-CoV-2感染。hACE2不是随机插入的，而是精确地插入到X染色体上的特定位置，它完全取代了小鼠版本的蛋白质。此外，这是一个基因稳定的模型，个体之间几乎没有差异。此外，肺中的病毒RNA载量要高得多，因此hACE2在各种组织中的分布与在人类中观察到的更吻合。

在通过鼻子感染SARS-CoV-2后，基因工程小鼠显示出在肺、气管和大脑中强劲的病毒RNA复制的证据。“大脑中病毒rna的存在有点出乎意料，因为只有少数COVID-19患者出现了神经系统症状，”中国北京军事医学科学院(AMMS)的资深研究作者秦成峰说。

与hACE2结合进入宿主细胞的sars - cov - 2s蛋白也存在于肺组织和脑细胞中。此外，研究人员确定了SARS-CoV-2靶向的主要气道细胞是产生CC10蛋白的Clara细胞。“我们的研究结果提供了第一个证据，证明了SARS-CoV-2在肺部的主要靶细胞，”该研究的共同资深作者、美国医学科学院的周玉森说。

此外，小鼠还患上了间质性肺炎，这种疾病会影响肺部气囊周围的组织和空间，导致炎症细胞浸润、分隔气囊的结构增厚和血管损伤。与年轻的老鼠相比，年老的老鼠表现出更严重的肺损伤，并增加了被称为细胞因子的信号分子的产生。综上所述，这些特征概括了在COVID-19患者中观察到的特征。

当研究人员将SARS-CoV-2注入胃中时，三只小鼠中的两只在气管和肺部显示出高水平的病毒RNA。S蛋白也存在于肺组织中，表现出炎症的迹象。根据作者的说法，这些发现与COVID-19患者有时会出现腹泻、腹痛和呕吐等胃肠道症状的观察结果一致。但通过胃感染所需的SARS-CoV-2剂量是通过鼻子感染所需剂量的10倍。

使用这种小鼠模型的未来研究可能会揭示SARS-CoV-2如何侵入大脑，以及病毒如何在胃肠道环境中生存并侵入呼吸道。“我们的手稿中描述的hACE2小鼠为理解人类感染SARS-CoV-2的意外临床表现提供了一个小动物模型，”NIFDC的共同高级研究作者樊昌发说。“这个模型对于测试对抗SARS-CoV-2的疫苗和疗法也很有价值。”

本工作主要由国家重点研发计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金、广东省珠江人才计划资助。