然而，年龄仍然是几乎所有神经退行性疾病的主要危险因素。关于衰老和神经退行性变之间联系的精确理解仍然难以捉摸，但哈佛医学院的研究现在提供了新的线索。

发表在细胞8月23日，研究小组描述了衰老与肌萎缩侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)的主要遗传原因之间的分子联系，这两种相关的神经退行性疾病具有共同的遗传风险因素。

研究人员说，这些发现揭示了治疗这些和其他神经退行性疾病的可能新靶点。

“我们的研究首次描述了将衰老与神经变性联系起来的分子事件，”资深研究作者袁俊英说，她是HMS伊丽莎白D.海细胞生物学教授。爱博网投领导者“这些见解是理解衰老使个体易患神经变性的机制的关键一步。”

研究结果还强调了在衰老背景下更好地理解神经退行性疾病生物学的必要性。爱博网投领导者

“神经退行性疾病的实验室模型经常有一个缺失的因素，那就是年龄的贡献，”袁说。“我们必须更好地了解整个过程，而不仅仅是其孤立的组成部分，以便更好地指导临床试验，并提高我们找到有效治疗这些毁灭性疾病的机会。”

把救援

肌萎缩性侧索硬化症也被称为Lou Gehrig's病，是一种渐进的、无法治愈的疾病，其特征是运动神经元逐渐死亡。它与FTD有一些共同的临床和遗传特征，FTD的特点是痴呆症的早期和快速发作。

大约十分之一患有这两种疾病的患者携带基因突变，导致一种名为TBK1的蛋白质部分功能失调。以前的研究，包括Yuan和同事的研究，已经表明TBK1参与了一种形式的程序性细胞死亡和神经炎症，这是神经退行性疾病的标志。然而，TBK1如何促进ALS和FTD的发展尚不清楚。

在目前的研究中，Yuan和他的同事们通过制造只有一个产生TBK1基因的功能拷贝的小鼠，模拟了ALS和FTD患者中TBK1水平的降低。这些小鼠健康，外观与正常小鼠相似。相比之下，那些完全缺乏这种基因的人在出生前就死亡了。

然而，研究小组发现，没有TBK1的小鼠可以通过阻断RIPK1的活性完全获救——在出生后存活并成为健康的成年人，RIPK1是另一种已知在程序性细胞死亡、神经炎症和神经退行性疾病中起核心作用的蛋白质。进一步的分析表明，在胚胎发育过程中，TBK1通常会抑制RIPK1的活性。

这一发现促使研究人员研究另一种名为TAK1的蛋白质，此前已知它也能抑制RIPK1的功能。当他们观察人类大脑中TAK1表达的数据时，科学家们发现TAK1的表达随着年龄的增长而显著下降。在ALS患者的大脑中，与年龄相仿的非ALS患者的大脑相比，TAK1的表达进一步降低。

把它压下来

为了模拟TBK1和TAK1的部分缺失与衰老之间的相互作用，研究小组创造了TBK1表达量为正常水平一半的小鼠。这些小鼠的小胶质细胞中TAK1的表达量也减少了一半，小胶质细胞是TAK1通常最活跃的大脑免疫细胞。

随着TBK1和TAK1的减少，这些小鼠表现出与ALS和FTD相关的特征，包括运动缺陷、后肢无力、新环境中的焦虑样行为和脑化学变化。老鼠大脑中的神经元数量减少，运动神经元功能障碍和细胞死亡增加。

当研究小组独立于TBK1和TAK1抑制RIPK1活性时，他们观察到症状的逆转。

研究人员说，就像自行车上的一对刹车一样，TAK1和TBK1似乎共同抑制RIPK1的活性，即使一个刹车失灵，另一个也能弥补。但如果两者都开始失效，RIPK1的活性就会增加，导致细胞死亡和神经炎症。

Yuan说，这可能就是为什么有TBK1突变的个体直到变老才会发展为ALS和FTD，而TAK1水平会随着年龄的增长而下降。

Yuan补充说，一些临床试验正在进行中，以测试阻断RIPK1活性的药物在神经退行性疾病和慢性炎症疾病中的安全性和有效性，这些发现支持了这些试验的基本原理。

她说:“我认为未来几年将揭示RIPK1抑制剂是否可以帮助ALS和FTD患者。”“我认为我们的研究让我们更有信心这些努力可能会奏效。”

然而，尽管进行了大量的大规模临床试验，尚未开发出有效的治疗神经退行性疾病的方法。这项研究现在建立了一个研究模型，将ALS和FTD的衰老和遗传风险结合起来，这可能具有广泛的意义。

“许多试验都是基于对老鼠的研究数据展开的，但举例来说，一只两岁的老鼠怎么能完全反映一位80岁的阿尔茨海默病患者的情况呢?”元说。“我们需要开发新的思维，如何对这些疾病进行建模，以纳入衰老的因素，我们认为这项研究是朝着这个目标迈出的重要一步。”

科学家们目前正在研究为什么TAK1水平会随着年龄的增长而下降，以及它在其他神经退行性疾病中的潜在作用。