正确的或天然的蛋白质折叠对于正确的蛋白质功能是必不可少的。蛋白质错误折叠可导致淀粉样蛋白原纤维和淀粉样变性的形成,淀粉样变性与各种人类神经退行性疾病有关,包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病。在这项研究中,Yuji Goto和他的同事首次描述了蛋白质折叠和错误折叠之间的动态联系,以及淀粉样蛋白原纤维形成必须克服的阈值。
技术进步是许多科学发现的前沿。由于固态核磁共振和低温电子显微镜技术的进步,一些淀粉样蛋白原纤维的原子结构最近被揭示出来。虽然这是该领域向前迈出的重要一步,但这一进展并不能完全解释蛋白质错误折叠的决定因素。折叠和错误折叠有什么关系?折叠/展开和淀粉样蛋白聚合/解聚可以用一个单一的机制来解释吗?如果可以,这个机制会是什么样子?这些都是大阪大学的研究人员试图回答的问题。
资深作者Masahiro Noji总结了他们这项工作的动机:“蛋白质折叠的热力学假设,被称为'Anfinsen法则',描述了蛋白质的天然结构代表由氨基酸序列决定的自由能最小值。然而,这与球状蛋白错误折叠形成淀粉样原纤维并不一致。”因此,Yuji Goto和他的同事开始探索蛋白质折叠和错误折叠之间的联系。
虽然蛋白质通过折叠成其固有结构来发挥其功能,如Anfinsen法则所示,但蛋白质经常错误折叠形成淀粉样蛋白原纤维,导致淀粉样变性。在他们的论文中,大阪大学的研究小组描述了蛋白质折叠和错误折叠之间联系的一般概念。
通讯作者Yuji Goto说:“变性蛋白质的过饱和屏障将蛋白质折叠和淀粉样蛋白形成分开,当这个屏障被破坏时,就会发生错误折叠。”“我们的研究结果表明,按照安芬森法则的定义,正确的蛋白质折叠与蛋白质错误折叠之间存在明确的联系。”
在整个自然界中,在晶体的形成过程中都可以观察到过饱和现象,包括那些与冰的形成有关的晶体。在这里,大阪大学的研究小组表明,过饱和是纠正蛋白质折叠的基础。过饱和屏障代表了一个新的概念,它将推动蛋白质折叠领域的发展,并有助于开发预防和治疗淀粉样变性的治疗策略,包括那些涉及神经退行性疾病的治疗策略。
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