在2020年1月23日发表的一项研究中胃肠病学年，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员首次证明，通过操纵一种称为肝星状细胞(hsc)的特殊肝细胞群，可以潜在地解决肝纤维化的进展。

在肝脏中，造血干细胞以三种形式存在:健康人体内的naïve、肝病患者体内的活化型造血干细胞以及肝纤维化恢复后的失活型造血干细胞。在小鼠和人类肝脏组织中，研究人员发现他们可以通过激活或抑制特定的转录因子来控制这种细胞开关，这些转录因子是控制基因“打开”或“关闭”的分子。

“我们很高兴地发现造血干细胞具有这种灵活性，我们可以通过操纵相关分子来改变它们的类型，”加州大学圣地亚哥分校医学院外科副教授、医学博士Tatiana Kisseleva说。“这些见解可能使我们能够开发出阻止肝纤维化进展的新方法。”Kisseleva领导了这项研究，第一作者是她实验室的研究员小刘。

在健康人体内，naïve造血干细胞储存维生素A，支持正常的肝功能——过滤血液、代谢药物和产生胆汁酸来帮助消化。但在酒精性肝病或肝炎中，造血干细胞被激活并开始产生胶原蛋白，这是纤维化的标志。

Kisseleva说，这项研究的目标是:1)了解将造血干细胞从naïve转换为活性状态的机制;2)找到阻止这一过程并使产生胶原蛋白的造血干细胞失活的方法。

Kisseleva和她的团队发现了几种区分活跃hsc和naïve hsc的转录因子，并在人类肝脏样本和小鼠模型中研究了它们。他们发现的一些转录因子可以阻止造血干细胞的激活或使其失活。当这些naïve-associated转录因子在小鼠造血干细胞中的水平降低时，细胞被激活，增加胶原蛋白的产生并促进纤维化。缺乏这些转录因子的小鼠肝纤维化更为严重。

研究人员还采取了相反的方法，用一种叫做罗格列酮的化学物质刺激其中一种转录因子PPARγ。在罗格列酮治疗的小鼠中，研究人员观察到肝纤维化的消退和纤维疤痕的消退速度比未治疗的小鼠快。

Kisseleva说:“我们基本上发现，我们可以帮助PPARγ通过激活hsc来阻止胶原蛋白的产生。”

她说，迫切需要新的治疗肝纤维化的靶点。根据美国国立卫生研究院，减肥是唯一已知的减少NAFLD和NASH相关肝纤维化的方法。减缓疾病进展的治疗药物仅在晚期可用，此时NASH已导致肝硬化。酒精性肝病最常用皮质类固醇治疗，但效果不佳。早期肝移植是唯一被证实的治疗方法，但只在选定的医疗中心提供给有限数量的患者。

为了进一步努力，Kisseleva和团队现在正在探索其他转录因子在维持HSC naïveté中的作用，并寻找激活剂和抑制剂。他们还计划进一步研究这些转录因子调节的基因，并确定它们是否可以直接靶向灭活造血干细胞。