由波士顿儿童医院神经科学家Michela Fagiolini博士和博士后研究员Pietro Artoni博士领导的这项研究揭示了一种机器学习算法，该算法可以在小鼠模型中发现瞳孔扩张异常，预测自闭症谱系障碍(ASD)。它进一步表明，该算法可以准确地检测出一个女孩是否患有Rett综合征，这是一种从6到18个月大开始损害认知、感觉、运动和自主神经功能的遗传疾病，以及类似自闭症的行为。

Fagiolini和他的同事们希望这个系统不仅可以为Rett综合征提供早期预警信号，还可以为一般的ASD提供预警信号。在未来，他们相信它还可以用来监测患者对治疗的反应;目前，一项临床试验正在测试氯胺酮治疗Rett综合征，一项基因治疗试验也在计划中。

Fagiolini说:“我们希望对大脑中发生的事情有一些定量的、客观的、对细微变化敏感的解读。”“更广泛地说，我们缺乏反映大脑活动的生物标志物，易于量化，而且没有偏见。一台机器可以测量生物标志物，而不会受到对患者表现的主观解释的影响。”

自闭症的觉醒改变

Fagiolini和Artoni与波士顿儿童医院的Takao Hensch博士和Charles Nelson博士密切合作，从自闭症谱系的人改变了行为状态的想法开始。先前的证据表明，大脑中与觉醒有关的胆碱能回路尤其受到干扰，而觉醒的改变既会影响瞳孔的自发扩张/收缩，也会影响心率。

Fagiolini的团队在波士顿儿童F.M. Kirby神经生物学中心的IRCN的支持下，开始测量几种ASD小鼠模型的瞳孔波动，包括引起Rett综合征或C爱博网投领导者DKL5紊乱的突变小鼠，以及BTBR小鼠。研究小组发现，甚至在动物开始表现出asd样症状之前，瞳孔的自发扩张和收缩就被改变了。

此外，在缺乏MeCP2的小鼠中，该基因在Rett综合征中发生突变，仅在胆碱能脑回路中恢复了该基因的正常拷贝，从而防止了瞳孔异常和行为症状的发生。

预测女孩的Rett综合征

为了系统地将观察到的觉醒变化与胆碱能系统联系起来，研究小组利用了Hensch早期的发现:缺乏LYNX1蛋白的小鼠表现出增强的胆碱能信号。基于对这些小鼠大约60小时的观察，研究人员“训练”了一种深度学习算法来识别异常的瞳孔模式。同样的算法准确地估计了BTBR、CDKL5和mecp2缺陷小鼠的胆碱能功能障碍。

然后，该团队将该算法应用于35名患有Rett综合征的年轻女孩和40名正常发育的对照组。他们没有测量女孩的瞳孔(因为病人可能会坐立不安)，而是用心率波动来衡量觉醒程度。尽管如此，该算法还是成功地识别出了患有Rett的女孩，在出生后的第一年和第二年，准确率达到了80%。

“这两种生物标记以相似的方式波动，因为它们是自主神经觉醒活动的代理，”Artoni说。“这就是所谓的‘战或逃反应’。”

Fagiolini和Artoni发现，自主神经觉醒是一种大脑特性，在不同物种中得到了强烈的保存，是发育轨迹改变的有力指标。

婴儿的生物标志物?

在之前与Nelson的一项研究中，Fagiolini表明，视觉诱发电位，一种大脑视觉处理的脑电图测量，也可以作为Rett综合征的潜在生物标志物。她认为，这些生物标志物可以为婴幼儿提供强大而又负担得起的筛查工具，警告即将出现的神经发育问题，并帮助跟踪他们的发展或治疗进展。

Fagiolini说:“如果我们有非侵入性和易于评估的生物标志物，即使是新生儿或不会说话的病人也可以在多个时间点进行监测。”