为什么某些血癌细胞的控制中心或细胞核有一个明显奇怪的形状,这个谜团正在被解开。
这些新的研究发现为这些癌症的起源和发展提供了线索,并可能提供在早期诊断和治疗某些白血病的方法。
这些被挤在中间的原子核,类似夹鼻眼镜,被称为Pelger-Huët异常。1928年首次在显微镜下观察到它们。长期以来,检测这种细胞畸变一直有助于临床实验室诊断白血病和骨髓增生异常综合征(一种骨髓造血细胞疾病)。
虽然血细胞内部的这种结构变化表明可能患有癌症,但直到最近的一项研究,没有人知道是什么导致了这种情况的发生。
在杂志上干细胞年,癌症生物学家报告了这种细胞异常背后的基因突变的发现。
“即使在基因组医学时代,许多癌症的初步诊断仍然集中在显微镜下细胞的外观上,”西雅图华盛顿大学医学院(University of Washington School of medicine)血液学部门的医学副教授谢尔盖·杜拉托夫(Sergei Doulatov)博士说。他是最近这项基因研究的高级研究员,该研究是几家机构合作开展的。
他说,巴氏涂片检查只是癌症筛查的一个例子,它在患者细胞中寻找不规则形状的细胞核。
杜拉托夫自己的研究兴趣之一是对抗感染的白细胞——中性粒细胞的恶性肿瘤。他和他的团队想要找到这些癌症的分子根源。他们假设在更原始的祖细胞或干细胞的基因组中潜藏着某种东西,干细胞会继续产生血细胞谱系。
是什么决定了这些导致癌细胞出现的祖细胞的命运,而不是正常的中性粒细胞?虽然它们仍处于多能状态,能够产生多种血细胞类别中的任何一种,但中性粒细胞、红细胞或血小板的祖细胞被称为髓细胞。
骨髓细胞本身有时会表现出异常的癌前病变。最近这项研究的研究人员对5q染色体上编码的核层粘连蛋白B1的缺失提出了怀疑。在检查异常生长的髓样组织的细胞中,它经常被删除。这项研究的证据表明,这种缺失是畸形核造成的。
杜拉托夫解释说:“层粘连蛋白是排列在细胞核内部的蛋白质,在遗传性疾病中会发生突变——著名的早衰症,一种加速衰老的疾病。”在癌症中,层粘连蛋白的产生也经常失调。
研究人员指出:“我们发现核层蛋白B1的缺失会导致核形态和与恶性肿瘤相关的人类造血干细胞的缺陷。”
他的研究小组进一步详细说明了层粘连蛋白B1缺乏会改变基因组组织。这反过来又导致造血干细胞的扩张,它们倾向于成为髓细胞,由于DNA损伤修复缺陷而导致基因组不稳定,以及其他为癌症奠定基础的问题。
他们还表明,患者骨髓癌前生长细胞中的异常细胞核与染色体5q的缺失有关,该缺失跨越层状蛋白1 B1区域。
根据研究人员的说法,层粘连蛋白B1的缺失是导致Pelger-Huët异常的必要和充分因素。科学家们还能够通过基因组的组织将这种异常的核形状与祖细胞和造血干细胞的命运决定联系起来。
据研究人员称,该研究还暗示核层粘连蛋白B1是造血干细胞中细胞命运规范、基因组完整性和核形态的主要调节剂。
在总结最近的发现时,Doulatov说:“我们发现层合蛋白B1缺失导致干细胞功能、核形状和白血病进展的变化。我们的研究发现了癌症中的核纤层蛋白突变,并证明这些突变是导致细胞核形状奇怪的原因,在过去的一个世纪里,细胞核形状奇怪一直困扰着病理学家,并帮助他们识别癌症。”
最新的基因组学发现及其对造血细胞异常转化的影响可能对白血病治疗的未来很重要。研究人员说,这些变化的存在可能是一种早期癌症生物标志物,它的检测可以使白血病的早期诊断和治疗成为可能。
该研究得到了Kuni基金会的发现资助,以及美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所(Ro1 HL151651, R21 HL139864, R01 HL031823), NIH新创新者奖(DP2 HL147126), Evans MDS发现研究资助,美国血液学学会学者奖,T32血液学培训资助,国家癌症中心(P30 Ca015704)和西雅图转化肿瘤研究的资助。
研究人员宣称没有与之竞争的经济利益。
除了华盛顿大学医学院,参与这项研究的其他机构还有弗雷德哈钦森癌症研究中心、卡内基梅隆大学和加州大学欧文分校。杜拉托夫是华盛顿大学干细胞和再生医学研究所的一名研究员。
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材料所提供的华盛顿大学医学院/华盛顿大学医学院.注:内容可能会根据风格和长度进行编辑。
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