超过15%的成年人受到偏头痛的影响，女性经历这种剧烈头痛的可能性是男性的两倍。降钙素基因相关肽(CGRP)是神经系统中的一种小蛋白质，已知在偏头痛中起重要作用;事实上，一类新的预防偏头痛的药物使用注射单克隆抗体来靶向CGRP或其受体。

“虽然CGRP与偏头痛有关，但它如何引起疼痛在科学界一直是一个有争议的领域，”纽约大学牙科学院分子病理生物学教授兼系主任奈杰尔·邦内特博士说。爱博网投领导者Bunnett与佛罗伦萨大学临床药理学教授、Careggi大学医院头痛中心主任Pierangelo Geppetti博士共同领导了这项研究。

纽约大学疼痛研究中心的研究员Bunnett补充说:“CGRP单克隆抗体治疗偏头痛的成功和抗体穿透血脑屏障的能力差表明，CGRP引起的疼痛是在外周而不是在大脑内。”

为了探索cgrp诱发疼痛的细胞机制，Bunnett和他的同事们重点研究了雪旺细胞，这种细胞存在于大脑外的周围神经系统中。研究人员对雪旺细胞中CGRP受体CLR/RAMP1失活的小鼠进行了研究。他们通过从小鼠面部的雪旺细胞中删除CGRP受体的两个重要组成部分之一RAMP1来修饰CGRP受体。

在正常小鼠中，给予CGRP使面部区域非常敏感，这是偏头痛的一个代表。然而，在雪旺细胞中缺乏CGRP受体的小鼠中，CGRP不会引起疼痛。在第二个实验中，研究人员使用了辣椒素——一种在辣椒中发现的化学物质。辣椒素激活一种叫做TRPV1的离子通道，释放CGRP，通常会引起疼痛。同样，在雪旺细胞中缺乏CGRP受体的小鼠中，辣椒素不会引起偏头痛样疼痛，这进一步支持了雪旺细胞中CGRP受体在偏头痛中起关键作用的观点。

利用人类雪旺细胞，研究人员随后发现了这些细胞内发生的疼痛信号。他们发现，当CGRP与雪旺细胞上的受体结合时，受体进入细胞内称为内核体的隔室。在核内体内，CGRP受体持续发出长时间的信号。这种信号会产生一氧化氮——一种疼痛的介质——然后从雪旺细胞释放出来，并与邻近神经元上被称为TRPA1的离子通道相互作用。TRPA1刺激神经元并传递疼痛信号。

这种对雪旺细胞内疼痛起源的新理解给了研究人员治疗偏头痛的两个想法:首先阻止CGRP受体进入核内体，或者使用纳米颗粒将药物靶向核内体中的CGRP受体。

为了使CGRP受体远离核内体，研究人员抑制了网格蛋白和动力蛋白，这两种蛋白质对进入细胞的物质很重要。抑制网格蛋白和动力蛋白减少疼痛信号，为新的偏头痛治疗提供了一个有希望的靶点。

研究人员还成功地阻断了CGRP引起的疼痛，他们在纳米颗粒中包裹了一种小分子药物，可以结合并阻断CGRP受体。虽然大多数药物只能到达细胞表面，但纳米颗粒可以被设计成帮助药物到达细胞内的核内体，并在药物到达预定位置后释放药物。在雪旺细胞中，纳米颗粒携带药物进入内体并阻断CGRP受体，从而强烈抑制偏头痛。

“虽然CGRP在偏头痛中的作用众所周知，但我们的研究是第一个将雪旺细胞与偏头痛直接联系起来的研究。它提供了潜在的治疗偏头痛的新方法，基于我们对疼痛是如何从核内体发出信号的加深理解，”Bunnett说。

研究人员正在与包括美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心在内的几个合作伙伴合作，继续研究纳米颗粒药物输送的使用和安全性，然后再对这些治疗方法进行人体试验。

这项研究是由纽约大学牙科学院的纽约大学疼痛研究中心、意大利佛罗伦萨大学和卡雷吉大学医院、澳大利亚莫纳什大学和昆士兰大学的研究人员合作进行的。该研究得到了欧洲研究理事会的资助(资助协议号:835286);美国国立卫生研究院(NS102722, DE026806, DK118971, DE029951);和美国国防部(W81XWH1810431)。