作者发现，ISR在再现人类综合症认知缺陷的小鼠模型的大脑中被激活，也在患者死后的人类大脑样本中被激活。更重要的是，通过遗传或药物手段抑制ISR，逆转了小鼠的记忆缺陷。这些发现支持进行未来的研究，以探索调节ISR可能有助于治疗唐氏综合症和其他由该网络中断引起的疾病的可能性。

“在目前的研究中，我们研究了蛋白质稳态网络在唐氏综合症中的作用，”贝勒医学院神经科学教授、卡伦基金会主席、通讯作者Mauro Costa-Mattioli博士说。“从衰老到神经退行性疾病，蛋白质稳态网络的下降与几种神经系统疾病密切相关，但人们对它在唐氏综合症中的作用知之甚少。”

研究人员首先发现，在唐氏综合症小鼠的大脑和从唐氏综合症个体中分离出来的人类细胞中，蛋白质合成的速度降低了。他们还发现，ISR的激活可以解释与唐氏综合症相关的蛋白质合成缺陷。ISR是一种通过调节蛋白质合成来调节蛋白质稳态的进化网络。

受到这些令人鼓舞的发现的鼓舞，Costa-Mattioli和他的同事研究了ISR的激活是否介导了唐氏综合症小鼠的长期记忆缺陷。为了回答这个问题，他们使用了四种独立的遗传和药理学操作来纠正唐氏综合症小鼠模型中的ISR。

“唐氏综合症小鼠表现出长期记忆问题，”第一作者、科斯塔-马蒂奥利小组的神经科学助理教授兼高级研究员朱平君博士说。“在一组实验中，我们训练唐氏综合症小鼠，并在一项新任务中控制它们。唐氏综合症小鼠学习任务的能力不如对照组小鼠。然而，当我们从基因或药物上抑制ISR时，这些动物的学习能力几乎和对照组小鼠一样好。”

研究人员还测量了唐氏综合症小鼠突触连接的强度，发现这些连接不如对照组小鼠那么强。但抑制唐氏综合症小鼠的ISR能够逆转突触功能的缺陷。

在细胞水平上，突触可塑性——形成神经连接的能力——被认为是可以解释记忆如何形成的核心机制，因此这些发现支持了研究人员的假设，即ISR网络的激活介导了与唐氏综合症相关的记忆缺陷。

“在过去的10年里，我们和其他人已经证明，ISR是正常长期记忆形成的分子开关。在这项研究中，我们发现这个开关在唐氏综合症中是关闭的。更重要的是，重新打开这些老鼠的开关可以逆转它们的记忆缺陷，”Costa-Mattioli说。“这些非常令人鼓舞的结果表明，调整ISR可能会成为一种有希望的途径，可以缓解各种认知障碍，破坏蛋白质稳态。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R01 NS076708, R01HG007538, R01CA193466和R01 CA228140)， Sammons企业和霍华德休斯医学研究所的资助。