这种药物是谷氨酰胺拮抗剂DON的“前药”版本，其设计目的是使药物的活性形式在肿瘤中起作用。约翰霍普金斯金梅尔癌症中心Bloomberg~Kimmel癌症免疫治疗研究所副主任Jonathan Powell医学博士和他的同事说，从理论上讲，这种化合物可以用于广泛的癌症类型，因为谷氨酰胺在促进巨大肿瘤生长所必需的代谢方面起着关键作用。

他们的研究发表在11月7日的《科学》杂志上科学揭示了癌细胞和效应T细胞的代谢途径的惊人差异，这些途径以前被认为是非常相似的。鲍威尔说，这些差异可以作为治疗癌症的“代谢检查点”。

他说:“通过靶向谷氨酰胺代谢，我们不仅能够抑制肿瘤生长和改变肿瘤微环境，而且还能以一种显著增强癌症免疫治疗的方式改变T细胞。”

鲍威尔说，尽管谷氨酰胺代谢是人体所有细胞的组成部分，但DON前药选择性地靶向肿瘤细胞，因为它们对谷氨酰胺“最饥渴”。“在代谢疗法中出现的东西——对我来说这就是为什么它非常令人兴奋的原因——是像我们这样的治疗变得有选择性，因为它优先影响需求最大的细胞。”

鲍威尔和同事们在结肠癌、淋巴瘤和黑色素瘤的小鼠模型中测试了DON前药JHU083。

鲍威尔说:“一开始，我们的想法是，如果我们能够靶向肿瘤代谢，我们就可以实现两个目标:减缓肿瘤生长和改变肿瘤微环境。”肿瘤微环境——肿瘤附近的细胞、血管和营养物质——对免疫反应非常不利，因为它通常是酸性的、缺氧的和营养耗尽的。“从某种意义上说，肿瘤在自身周围形成的这种免疫屏障是肿瘤代谢的直接结果，”他说。

研究小组发现，在小鼠中，通过破坏肿瘤细胞代谢及其对肿瘤微环境的影响，JHU083治疗导致许多不同癌症模型的肿瘤生长显著下降，并提高了生存率。在许多小鼠中，单独使用JHU083治疗导致了持久的治愈。由于代谢疗法释放了天然的抗肿瘤免疫反应，这些治疗得以促进。当研究人员给这些没有癌症的老鼠重新注射新肿瘤时，他们发现几乎所有的老鼠都排斥了新肿瘤，这表明JHU083治疗产生了一种强大的免疫记忆，可以识别和攻击新的癌症。

他们还用JHU083和抗pd -1检查点抑制剂治疗小鼠，pd -1检查点抑制剂是一种免疫治疗药物，可以消除癌细胞对免疫细胞的限制。鲍威尔说:“最初，我们认为我们需要依次使用这两种疗法，以避免代谢疗法对免疫疗法的任何潜在影响。”“然而，值得注意的是，当我们同时给予它们时，联合治疗效果最好。”与单独抗pd -1治疗相比，联合用药的抗肿瘤效果更好。

鲍威尔说:“我们发现JHU083对免疫细胞有非常积极、非常直接的影响，我们必须调查其中的原因。”

在分析和比较了经过治疗的肿瘤细胞和一种被称为效应T细胞的免疫细胞的基因表达后，鲍威尔和他的同事注意到与代谢相关的基因表达的差异，这使他们能够猜测T细胞与肿瘤相比是如何为自己提供能量的。

他们发现了一些相似之处，但从根本上说，肿瘤细胞和效应T免疫细胞的代谢程序是完全不同的，研究人员正是利用了这些差异，使用了谷氨酰胺阻断药物。

这种差异使得效应T细胞对谷氨酰胺阻断反应，产生持久、高效的肿瘤浸润T细胞，这些T细胞似乎在肿瘤微环境中充满活力而不是耗尽。鲍威尔指出:“通过阻断谷氨酰胺代谢，我们使这些细胞更持久，更像免疫记忆细胞。”

该小组还证明，用JHU083治疗肿瘤可以增强过继细胞疗法的疗效。过继细胞疗法是一种免疫疗法，在将免疫T细胞大量收集并在实验室中培养，然后给予患者以增强对癌症的免疫反应。这些发现表明，这种新方法也可以用于增强一种有前途的过继细胞疗法——CAR-T。在未来的研究中，Powell及其同事希望研究JHU083如何与不同类型的免疫疗法结合，以探索某些肿瘤是否可以克服JHU083所铺设的代谢陷阱。

鲍威尔说，潜在地，那些发展代谢途径以避免JHU083影响的肿瘤可能会发现自己处于“死胡同”。“通过添加额外的代谢拮抗剂，你也有可能摆脱耐药肿瘤。”