在整个胃肠道中,有专门的激素产生细胞,称为肠内分泌细胞,尽管它们只占总细胞的一小部分,但它们是肠道和身体其他部分之间沟通的最重要的调节者之一。然而,研究这些细胞一直很困难。
“研究肠道内分泌细胞极具挑战性,因为我们没有很多细胞,”共同通讯作者Joseph M. Hyser博士说,他是病毒学和微生物学助理教授,也是贝勒医学院Alkek宏基因组学和微生物组研究中心和Dan L Duncan综合癌症中心的成员。爱博网投领导者“它们只占肠道上皮细胞总数的不到1%。”
“为了规避这一限制,研究人员使用了癌症衍生的细胞系,”该论文的共同第一作者Alexandra L. Chang-Graham博士说,她是Hyser实验室医学科学家培训计划(M.D./Ph.D.)的学生,当时她正在研究这个项目。“然而,尽管癌症衍生的模型概括了肠内分泌细胞的一些能力,但尚不确定它们在多大程度上真正复制了它们。”
“提高音量”
为了找到一种能够让他们研究这些细胞的策略,Hyser和Chang-Graham与贝勒大学和德克萨斯儿童医院的其他研究人员合作,开发了一种可以增加细胞数量的策略。
他们研究了一种名为肠样细胞的人类肠道上皮细胞培养系统,该系统是在贝勒大学玛丽·埃斯蒂斯博士的实验室建立的,用于培养和研究诺如病毒。这些多细胞培养物是由来自患者组织的成体肠干细胞制成的,这些干细胞自然含有很少的肠内分泌细胞。
为了扩大肠内分泌细胞的数量,研究人员在先前的工作基础上表明,过度表达转录因子神经原素-3可以驱动肠道干细胞转变为肠内分泌细胞。
Chang-Graham说:“我们对人类肠道类肠进行了基因工程,以表达由强力霉素诱导的基因神经素-3。”多西环素起到了开关的作用。当添加到培养物中时,它启动了神经素-3的产生,这反过来又触发了许多其他基因的表达和内分泌肠样细胞的发育。这一策略导致内分泌肠样细胞数量从1%增加到40%,而其他上皮细胞类型的数量基本保持不变。”
扩大的内分泌肠样细胞群对激素和病毒刺激的反应与肠道内的天然内分泌细胞一样;它们分泌血清素和其他激素和神经递质介质,但现在它们的水平很容易检测到。
为新的研究机会敞开大门
Chang-Graham说:“现在我们可以产生更多的内分泌细胞,我们可以在显微镜下研究并测量它们的生理反应。”
海瑟说:“我们已经开发出一种系统,使我们能够研究肠道如何通过低语信息与身体其他部位进行交流。”“我们的系统已经‘提高了’化学耳语的音量,这有助于我们研究肠道对健康和疾病的影响,以及测试改善人类健康的干预措施。”例如,我们可以使用我们的系统来研究轮状病毒等病毒病原体如何调节这些内分泌肠道群体的反应,并测试调节这些反应的策略。”
“这个模型系统的发展也将使研究人员能够开始研究微生物组和饮食与肠内分泌细胞功能的复杂相互作用。由于肠内分泌细胞释放的几种激素和效应分子已经成为治疗2型糖尿病和肠易激综合征等疾病的靶点,我们希望这个模型有助于确定治疗这些疾病和其他人类疾病的新疗法。”共同通讯作者Robert Britton博士说,他是分子病毒学和微生物学教授,也是Alkek宏基因组学和微生物组研究中心和贝勒大学Dan L Duncan综合癌症中心的成员。爱博网投领导者
“这个项目是一次发人深省的学习经历,”Chang-Graham说。“作为该项目的唯一一名研究生,我有机会直接与博士后和主要研究人员互动,了解合作科学是如何运作的,以及如何撰写这样一篇论文。”
本项目由美国国立卫生研究院资助(项目资助:F30 DK112563, U01 CA170930, R01 DK103759, U19 AI116497, R01 AI080656, R03 DK110270和R01 DK115507),贝勒医学院种子基金和圣
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