这是医学界最大的谜团之一,它影响着数百万人的生活:为什么女性的免疫系统比男性更容易受到影响,导致女性患上红斑狼疮等自身免疫性疾病的几率是男性的九倍?
事实证明,部分原因可能在于皮肤。
新的证据指出了一种叫做VGLL3的分子开关的关键作用。三年前,密歇根大学的一组研究人员发现,女性皮肤细胞中的VGLL3比男性多。
现在,他们在老鼠身上发现,皮肤细胞中过多的VGLL3会使免疫系统过度运转,导致“自我攻击”的自身免疫反应。令人惊讶的是,这种反应超出了皮肤,也会攻击内脏。
写在江森自控的洞察力研究小组描述了VGLL3如何在皮肤上引发一系列事件,触发免疫系统开始运行——即使没有什么可以防御的。
“VGLL3似乎调节免疫反应基因,而免疫反应基因对女性中更常见的自身免疫性疾病很重要,但似乎不受性激素的调节,”该研究小组的负责人、密歇根大学医学院皮肤病学教授约翰·古德琼森(Johann Gudjonsson)说。“现在,我们已经证明,转基因小鼠皮肤中VGLL3的过度表达本身就足以驱动一种与系统性红斑狼疮惊人相似的表型,包括皮疹和肾损伤。”
过量VGLL3的影响
Gudjonsson与共同第一作者Allison Billi, M.D, Ph.D.,和Mehrnaz Gharaee-Kermani, Ph.D.,以及来自密歇根大学几个部门的同事一起追踪VGLL3的影响。
他们发现,皮肤细胞中多余的VGLL3改变了许多对免疫系统很重要的基因的表达水平。在狼疮等自身免疫性疾病中,许多相同基因的表达发生了改变。
过量VGLL3引起的基因表达变化对小鼠造成了严重破坏。他们的皮肤变成鳞片和粗糙。免疫细胞大量存在,遍布皮肤和淋巴结。这些小鼠还会产生针对自身组织的抗体,其中包括能够破坏狼疮患者肾脏的抗体。
研究人员还不知道是什么原因导致女性皮肤细胞有更多的VGLL3。这可能是因为在进化过程中,女性已经发展出了更强大的免疫系统来抵御感染——但代价是,如果身体把自己误认为入侵者,患自身免疫性疾病的风险就会增加。
研究人员也不知道是什么触发了额外的VGLL3活动。但他们确实知道,在男性狼疮患者中,与女性狼疮患者相同的VGLL3通路被激活。
目前治疗狼疮的许多方法,如类固醇,都有意想不到的副作用,从增加感染风险到癌症。找到VGLL3下游的关键因子,可能会为新的、可能更安全的治疗方法确定靶点,使男女患者都受益。
狼疮影响着150万美国人,它会导致虚弱的症状,目前广泛使用类固醇治疗会使患者更容易感染和癌症。
患者在未来研究中的作用
他们的同事和资深合著者,密歇根大学风湿病学系的医学博士米歇尔·卡伦伯格,现在正在招募狼疮患者参加一项由密歇根大学a .阿尔弗雷德·陶布曼医学研究所赞助的研究,该研究可以为这些问题和更多问题提供答案。
皮肤科住院医师比利指出,当她与来密歇根医学皮肤科诊所治疗红斑狼疮可能引起的皮肤问题的病人交谈时,她不得不承认目前治疗的局限性。她说,即便如此,患者还是渴望通过提供皮肤和DNA样本来参与研究,这些样本可能会对他们的病情有新的发现。
她说:“许多病人都很沮丧,因为他们不得不尝试多种疗法,但仍然没有一种有效。”“能够告诉他们,我们正在研究一只与他们患有相同疾病的老鼠,我们需要他们的帮助,这激发了他们对研究的动力和兴趣。”他们知道这是一场漫长的比赛,他们会全力以赴。”
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提供的材料密歇根医学-密歇根大学.注:内容可能会根据风格和长度进行编辑。
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