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来自研究机构

这项研究揭示了一个长期神秘的PCSK9突变的功能

日期:
2019年1月2日
来源:
美国生物化学与分子生物学学会爱博网投领导者
简介:
低密度脂蛋白高是心脏病的主要危险因素。许多降胆固醇药物降低LDL,其中一些是通过靶向PCSK9蛋白。科学家们现在报告了一项关于为什么PCSK9实验在试管和肝细胞中得出不同结果的调查。他们的发现可能解释了长期困扰科学家的PCSK9突变是如何导致心脏病的。
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高水平的低密度脂蛋白,即携带胆固醇的脂质和蛋白质包裹,是心脏病的主要危险因素。许多降胆固醇药物降低LDL,其中一些是通过靶向PCSK9蛋白。在一月号的脂质研究杂志加州大学旧金山分校(University of California, San Francisco)的科学家们报告了一项关于PCSK9实验为何在试管和肝细胞中得出不同结果的调查。他们的发现可能解释了长期困扰科学家的PCSK9突变是如何导致心脏病的。

通常,肝细胞表面的低密度脂蛋白受体负责将低密度脂蛋白从血液中吸出。但在被PCSK9破坏后,LDL受体被带入细胞并被分解,使肝脏无法控制血液中的LDL。

“我们有非常有效和安全的治疗方法来降低PCSK9的功能,”加州大学旧金山分校的心脏病专家和研究员约翰·乔巴说。也许你听说过:Praluent和Repatha是通过阻断PCSK9和LDL受体之间的相互作用来降低患者胆固醇的药物。“但它们是基于抗体的方法,”Chorba说,“而且非常昂贵。更彻底地了解PCSK9的工作原理,为我们开发更具成本效益的药物提供了新的机会。”

Chorba在实验室和诊所工作,他与医学院学生Adri Galvan合作,以更好地了解PCSK9/LDL受体相互作用的生物化学。在试管中,LDL颗粒阻断LDL受体和PCSK9之间的相互作用。这听起来像是一件好事;血液循环中的低密度脂蛋白越多,你就越希望低密度脂蛋白受体发挥作用,而你就越不希望PCSK9破坏它。

但当Chorba和Galvan在细胞中重复实验时,结果表明这种关系有点复杂。在细胞中,低密度脂蛋白似乎不能有效地破坏这种相互作用。

“那时我们才真正开始问,这些细胞还发生了什么?”加尔文说。“PCSK9还与什么相互作用?”

Chorba说:“我们认为一定有什么东西(在细胞上)减弱了这种影响。”

大约在Chorba和Galvan试图确定神秘的相互作用可能是什么的同时,丹麦奥胡斯大学的一个研究小组发表了他们的发现,硫酸肝素蛋白聚糖,一种附着特殊糖链的细胞外蛋白质,可以帮助PCSK9到达LDL受体。

Chorba和Galvan证实,在糖链被切断的细胞中,细胞表面的LDL受体/PCSK9相互作用可能被LDL破坏,类似于在试管中发生的情况。

这让他们找到了一条线索,了解一种早就知道但知之甚少的PCSK9突变形式是如何起作用的。它被称为S127R突变,因为它将PCSK9中的第127个氨基酸,丝氨酸,变成了精氨酸。“S127R是在PCSK9中发现的最初突变,是遗传性家族性高胆固醇血症的原因,但它的工作方式多年来一直不为人知,”Chorba解释说。

S127R是一个令人头疼的问题,因为其氨基酸序列的变化破坏了PCSK9的成熟。你会期望这种变化会减少总PCSK9,从而降低低密度脂蛋白,这对基因携带者来说应该是好事。但相反,这种突变提高了低密度脂蛋白胆固醇水平,使患者患心脏病的风险增加。

Chorba和Galvan发现,虽然从培养的肝细胞中去除肝素糖链会影响细胞的LDL受体与野生型PCSK9的结合方式,但它对它们与突变体的相互作用的影响更大。这表明S127R PCSK9可能与HSPG相互作用更强,并为突变PCSK9与LDLR相互作用更强提供了一种潜在的途径。

Chorba说:“我认为S127R PCSK9更有可能与(肝细胞)表面结合。”“所以PCSK9的局部浓度会更高……它更有可能遇到低密度脂蛋白受体,被内化和降解。”

这一解释是否经得起进一步的实验检验还有待观察。如果确实如此,那么破坏PCSK9/硫酸肝素蛋白聚糖相互作用的药物可能对携带S127突变的家族性高胆固醇血症患者特别有效。奥胡斯大学(Aarhus University)的一家衍生公司Draupnir Bio正在研发这种药物。

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故事来源:

提供的材料美国生物化学与分子生物学学会爱博网投领导者注:内容可能会根据风格和长度进行编辑。


期刊引用

  1. Adri M. Galvan, John S. Chorba。细胞相关肝素样分子调节LDL调节PCSK9摄取的能力脂质研究杂志, 2019;60 (1): 71 doi:10.1194 / jlr.M087189

引用此页

美国生物化学与分子生物学学会。爱博网投领导者“这项研究揭示了长期神秘的PCSK9突变的功能。”《科学日报》。科学日报,2019年1月2日。< www.koonmotors.com/releases/2019/01/190102193742.htm >。
美国生物化学与分子生物学学会。爱博网投领导者(2019年1月2日)研究揭示了长期神秘的PCSK9突变的功能。《科学日报》.2023年6月20日检索自www.koonmotors.com/releases/2019/01/190102193742.htm
美国生物化学与分子生物学学会。爱博网投领导者“这项研究揭示了长期神秘的PCSK9突变的功能。”《科学日报》。www.koonmotors.com/releases/2019/01/190102193742.htm(2023年6月20日访问)。

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