近年来,越来越多的证据表明,我们的饮食、习惯或创伤经历会对我们的孩子甚至孙辈的健康产生影响。对于这种现象是如何发生的,最流行的解释是所谓的“表观遗传”——我们DNA上或周围的化学“标记”模式被假设为代代相传。但剑桥大学的一项新研究表明,这种非基因遗传的机制可能非常罕见。
然而,同样来自剑桥大学的另一项研究表明,环境影响传递的一种方式实际上可能是通过父亲精子中被称为RNA的DNA产生的分子。
我们从父母那里继承先天特征的机制很好理解:我们一半的基因来自母亲,一半来自父亲。然而,关于父母环境和行为的“记忆”可能遗传给后代的机制尚不清楚。
表观遗传已被证明是一种令人信服且普遍的解释。人类基因组由DNA组成——我们的基因蓝图。但是我们的基因组是由许多“表观基因组”补充的,这些“表观基因组”因细胞类型和发育时间点而异。表观遗传标记附着在我们的DNA上,并在一定程度上决定一个基因是开启还是关闭,影响基因的功能。最容易理解的表观遗传修饰是DNA甲基化,它把一个甲基放在DNA的一个碱基上(构成我们遗传密码的a、C、G或T碱基)。
DNA甲基化与表观遗传相关的一个模型是一种名为Agouti Viable Yellow的小鼠突变体。这只老鼠的皮毛可以是完全黄色的,也可以是完全棕色的,或者是这两种颜色的混合——然而,值得注意的是,尽管它们的皮毛颜色不同,但它们的基因是相同的。
这种现象发生的原因可以用表观遗传学来解释。在决定毛色的一个关键基因旁边,有一段被称为“转座因子”的遗传密码——这是一个小的移动DNA“磁带”,实际上在老鼠的基因组中被重复了很多次,但在这里起着调节毛色基因的作用。
由于许多转座因子来自外部来源——例如,来自病毒的基因组——它们可能对宿主的DNA构成危险。但是生物体已经进化出了一种通过甲基化来控制它们运动的方法,甲基化通常是一种沉默的表观遗传标记。
以毛色基因为例,如果甲基化完全关闭了转座因子,老鼠将是棕色的;如果甲基化获得完全失败,小鼠将是黄色的。但这并不影响遗传密码本身,只是影响DNA片段的表观遗传景观。
然而,黄色皮毛的雌性更有可能生出黄色皮毛的后代而棕色皮毛的雌性更有可能生出棕色皮毛的后代。换句话说,转座因子的表观遗传调控行为以某种方式从父母遗传给后代。
剑桥大学遗传学系的安妮·弗格森-史密斯教授领导的一个研究小组开始对这一现象进行更详细的研究,他们询问是否在其他地方存在类似的可变甲基化转座因子,这些因子可能会影响老鼠的特征,以及这些甲基化模式的“记忆”是否可以代代相传。他们的研究结果发表在杂志上细胞.
研究人员发现,虽然这些转座因子在整个基因组中很常见——转座因子约占小鼠总基因组的40%——但绝大多数被甲基化完全沉默,因此对基因没有影响。
这些序列中只有大约百分之一被可变甲基化。其中一些能够调节附近的基因,而另一些可能具有远程调节基因组中较远的基因的能力。
当研究小组研究这些区域的甲基化模式在多大程度上可以遗传给后代时,他们详细研究的六个区域中只有一个显示出表观遗传的证据——即使这样,效果也很小。此外,只有来自母亲的甲基化模式被传递,而不是来自父亲的。
“有人可能会认为,我们发现的所有可变甲基化元素都会表现出对父母表观遗传状态的记忆,就像在Agouti Viable Yellow老鼠身上观察到的皮毛颜色一样,”博士候选人、该研究的第一作者之一泰莎·贝尔托齐(Tessa Bertozzi)说。“关于我们的表观遗传信息传递给后代的程度,有很多令人兴奋和炒作,但我们的工作表明,它并不像以前认为的那样普遍。”
“事实上,我们发现这些转座因子的甲基化标记从一代到下一代被重新编程,”弗格森-史密斯教授补充道。“有一种机制可以从绝大多数基因组中去除甲基化,并将其重新放置,一次是在产生卵子和精子的过程中,一次是在受精卵植入子宫之前。”我们已经确定的区域的甲基化模式是如何在全基因组擦除后重建的,这仍然是一个谜。
“我们知道有一些基因,比如印迹基因,在胚胎早期不会以这种方式重新编程。但这些都是例外,不是惯例。”
弗格森-史密斯教授说,有证据表明,一些由环境引起的信息可以以某种方式代代相传。例如,她对老鼠的研究表明,在怀孕期间营养不良的母亲的后代患2型糖尿病和肥胖的风险增加,而他们的后代反过来也会肥胖和糖尿病。她再次证明了DNA甲基化不是罪魁祸首——那么这是如何发生的呢?
答案可能来自惠康/英国癌症研究所戈登研究所,也在剑桥大学,与苏黎世大学和瑞士联邦理工学院的Isabelle Mansuy教授的实验室合作进行的研究。一项在老鼠身上进行的研究发表在杂志上《分子精神病学》,他们报告了早期生活创伤的“记忆”如何通过精子携带的RNA分子传递给下一代。
来自戈登研究所和曼苏伊实验室的卡塔琳娜·加普博士此前已经证明,产后生活中的创伤不仅会增加直接接触这些物质的个体的行为和代谢紊乱的风险,而且会增加他们后来的后代的风险。
现在,研究小组已经证明,创伤会导致父亲精子中的“长RNA”(RNA分子含有超过200个核苷酸)发生改变,而这些改变会导致代际效应。这是对早期研究的补充,早期研究发现精子中的“短RNA”分子(少于200个核苷酸)发生了变化。RNA是一种具有多种功能的分子,包括一些被称为信使RNA的长版本,将DNA代码“翻译”为功能性蛋白质并调节细胞内的功能。
通过一系列行为测试,研究小组发现,长RNA对后代产生的特定影响包括冒险、胰岛素敏感性增加和暴饮暴食,而小RNA则传达了绝望的抑郁样行为。
加普博士说:“虽然其他研究小组最近已经表明,小RNA有助于遗传慢性压力或营养变化的影响,但我们的研究表明,长RNA也有助于传播早期生活创伤的一些影响。”我们为信息代代相传的潜在干预增加了另一块拼图。”
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