渥太华医院和渥太华大学的研究人员开发了一种有希望的靶向治疗化疗耐药急性髓性白血病(AML)的策略,并开发了一种诊断测试,以确定哪些AML患者最有可能从这种治疗中受益。在小鼠模型中,实验治疗消除了100%的动物的所有疾病迹象(完全缓解),而接受标准治疗的动物全部死亡。研究结果发表在权威的癌症杂志上癌症的发现.
“当我们看到结果时,我们被震撼了,”资深作者威廉·斯坦福博士说,他是渥太华医院的资深科学家和渥太华大学的教授。“如果这些发现在临床试验中站得住脚,我们就可以为今天几乎肯定会死于这种疾病的人找到一种新的治疗方法。”
AML是成年人中最常见的白血病类型,每年在加拿大和美国导致超过1万人死亡。它始于骨髓中发现的血液干细胞。40多年来,化疗一直是一线治疗方法。然而,大约三分之一的人最初没有反应,另外40%到50%的人在最初的反应后复发(他们的癌症复发)。这些人中的大多数最终死于疾病。
斯坦福博士的研究重点是一种名为MTF2的蛋白质,它在某些基因附近放置化学标签,以帮助控制它们的表达(称为表观遗传学)。斯坦福博士之前发现MTF2在血液发育中起作用。然后,他与渥太华医院(The Ottawa Hospital)的血液学家米切尔·萨布洛夫(Mitchell Sabloff)博士合作,看看它是否也在血癌中发挥作用。
在渥太华医院接受治疗的患者的AML样本中,研究小组发现,MTF2活性正常的人在最初化疗后5年的存活率是MTF2活性低的人的3倍。
斯坦福博士说:“最初我们认为MTF2可能是一种重要的生物标志物,可以识别可能从实验疗法中受益的患者。”“但后来我们开始思考,如果我们能了解MTF2的作用,也许我们可以利用这些信息开发一种新的治疗方法。”
斯坦福博士和他的同事们随后发现,MTF2有助于在一个名为MDM2的基因附近放置一个化学标签,MDM2被认为有助于细胞抵抗化疗。在MTF2正常的AML细胞中,该标签降低MDM2水平,并确保细胞在化疗受损时死亡。另一方面,低MTF2的AML细胞不能在MDM2上放置标签以降低其表达。即使暴露在高水平的化疗中,这些细胞也能继续生存和分裂。
由于阻断或抑制MDM2的药物已经在其他类型癌症的临床试验中进行了测试,研究小组在AML小鼠模型中测试了这些药物,使用的是来自癌症对化疗有耐药性的患者的细胞。接受MDM2抑制剂和化疗治疗的小鼠都存活了下来,直到4个月后实验结束,并且没有癌症的迹象,而单独接受化疗治疗的小鼠全部死亡。
“临床前的动物数据非常令人鼓舞,”渥太华医院(The Ottawa Hospital)的高级研究员卡琳·伊藤(Caryn Ito)博士说,她开发了小鼠模型,并共同领导了这项研究。“我们的基础和临床研究团队在这个项目上非常努力。我们对这一发现感到非常惊讶,我们希望能很快将其应用于临床。”
渥太华医院的研究人员目前正试图获得药用级MDM2抑制剂,以便在AML患者中进行试验。他们也在筛选批准的药物库,看看是否有任何药物可以阻断MDM2。他们正在与一家生物技术公司合作,开发一种检测方法,以识别对化疗有耐药性的急性髓性白血病患者,这些患者会对这些药物产生反应。他们还申请了一项与他们的发现相关的专利。
“我们还有很多研究要做,但如果这项研究成功,它将为全世界的患者带来改变,”Sabloff博士说,他也是渥太华大学(University of Ottawa)的副教授、渥太华医院(Ottawa Hospital)白血病项目主任和该医院血液学生物库的联合主任。“我要感谢渥太华医院的许多病人,他们已经并将继续慷慨地为这项研究捐献血液和骨髓。”
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