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科学新闻
来自研究机构

新的联合治疗针对白血病前干细胞

日期:
2018年9月12日
来源:
科罗拉多大学安舒茨医学院
简介:
Omacetaxine(阻断蛋白合成)和venetoclax(阻断氧化磷酸化)对CD123+白血病干细胞非常有效。
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完整的故事

你身体的血细胞是由骨髓中的造血干细胞制造的。但是就像正常的成熟细胞会癌变一样,干细胞也会癌变。当造血干细胞以特定的方式发生突变时,结果可能是干细胞受损,从而产生一种称为骨髓增生异常综合征(MDS)的白血病前期疾病。MDS本身是一种慢性疾病,会导致贫血等症状。在早期阶段,MDS通常可以通过支持性护理进行管理。然而,随着疾病的进展,大约三分之一的高风险MDS病例会发展成急性髓性白血病(AML),这是一种极其危险的血癌,可能是致命的。

目前还没有完美的MDS治疗方法——目前的治疗策略包括化疗和骨髓移植,化疗对癌症干细胞往往无效,骨髓移植需要长期住院治疗,可能有显著和持久的副作用,并且不适合大多数年龄较大或身体虚弱的MDS患者。科罗拉多大学癌症中心的一项研究今天发表在自然通讯目标是产生MDS和AML的干细胞。这项研究表明MDS干细胞显著增加了它们的能量使用和蛋白质的产生。研究表明,针对这些过程的药物会导致MDS干细胞死亡,同时使健康的血液干细胞不受伤害。

“目前MDS的治疗方法并不是专门针对恶性干细胞设计的。这使得治疗很像除草而不伤根。患者可以从化疗中获得一些好处,但最终MDS干细胞驱动疾病的进展,“Craig T. Jordan博士说,他是科罗拉多大学癌症中心的研究员,血液学部门的负责人,科罗拉多大学医学院的南希卡罗尔艾伦血液学教授。

故事要从一种叫做CD123的蛋白质说起。先前的研究表明,AML干细胞倾向于被CD123包裹。该研究的首席研究员和第一作者Brett Stevens博士提出,CD123可能也可以在MDS患者中检测到,因此可以作为区分MDS干细胞和正常干细胞的一种方法。在一系列的实验室研究中,史蒂文斯还表明,含有CD123的干细胞具有独特的特性。

基因很少单独发挥作用,而是具有某些更大功能的“途径”的成员。为了从基因水平缩小到途径水平,Stevens, Jordan和同事们使用了一种称为基因集富集分析的技术,根据它们的功能将他们在CD123+细胞中看到的遗传变化聚类。

史蒂文斯说:“这让我们不仅可以探索什么是开启的,什么是关闭的,还可以探索这些调节对细胞的功能作用。”

CD123+细胞中被放大的主要途径是驱动核糖体作用的途径。核糖体制造蛋白质,而CD123+细胞的遗传变化意味着这些细胞中的核糖体制造的蛋白质远远超过了它们应该制造的蛋白质。有趣的是,这些白血病前干细胞产生了更多的蛋白质,却没有产生更多的细胞。这一点很重要,因为化疗的目的是杀死快速分裂的细胞。这些CD123+白血病前期干细胞不能快速分裂,因此它们抵抗化疗。

CD123+细胞中另一个显著放大的途径与能量有关。在细胞中,线粒体通过氧化磷酸化过程产生ATP, ATP是细胞能量的主要单位。氧化磷酸化越多,ATP就越多。在CD123+干细胞中,有更多的氧化磷酸化。

这里是重要的部分:虽然CD123不是直接药物,但增加蛋白质产生和氧化磷酸化的途径是。

甲代琥珀酸奥乙酰辛是一种蛋白质合成抑制剂,FDA批准用于治疗慢性髓性白血病。当研究小组用omacetaxine处理CD123+干细胞时,它会阻断这些细胞中的蛋白质产生,导致细胞死亡。

“我们已经看到了奥米克辛在慢性粒细胞白血病中的作用,甚至在急性髓性白血病中的活性,现在我们可能知道为什么这种药物有效。看起来omacetaxine阻止了CD123+干细胞生存所需的蛋白质合成,”Jordan说。

其次,该小组针对氧化磷酸化,CD123+干细胞使用该过程来促进ATP的产生。与蛋白质合成一样,存在阻止氧化磷酸化的药物。其中一种药物是维托克拉克斯。Venetoclax阻断氧化磷酸化并杀死大部分(但不是全部)CD123+干细胞样本。

当研究组将omacetaxine(阻断蛋白质合成)加入venetoclax(阻断氧化磷酸化)时,该组合对CD123+白血病干细胞非常有效。重要的是,因为只有这些白血病前干细胞而不是健康的干细胞依赖蛋白质合成和氧化磷酸化,所以只有这些癌细胞而不是健康的细胞被杀死。这两种药物已经被fda批准用于人类患者,这增加了立即使用的可能性。

“我们不仅看到这种组合有效,还看到了它为什么有效。我们希望omacetaxine和venetoclax将成为治疗晚期MDS的有效组合,”Jordan说。

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故事来源:

材料所提供的科罗拉多大学安舒茨医学院注:内容可能会根据风格和长度进行编辑。


期刊引用

  1. Brett M. Stevens, Nabilah Khan, Angelo D 'Alessandro, Travis Nemkov, Amanda Winters, Courtney L. Jones, Wei Zhang, Daniel A. Pollyea, Craig T. Jordan。晚期骨髓增生异常综合征患者恶性干细胞的特征和靶向自然通讯, 2018;9 (1) doi:10.1038 / s41467 - 018 - 05984 - x

引用此页

科罗拉多大学安舒茨医学院。“新的联合治疗针对白血病前期干细胞。”《科学日报》。科学日报,2018年9月12日。< www.koonmotors.com/releases/2018/09/180912133528.htm >。
科罗拉多大学安舒茨医学院。(2018年9月12日)。新的联合治疗针对白血病前干细胞。《科学日报》.2023年6月20日检索自www.koonmotors.com/releases/2018/09/180912133528.htm
科罗拉多大学安舒茨医学院。“新的联合治疗针对白血病前期干细胞。”《科学日报》。www.koonmotors.com/releases/2018/09/180912133528.htm(2023年6月20日访问)。

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